糖尿病微循环障碍临床用药专家共识

1 背景

   糖尿病及其慢性并发症可导致患者肾功能衰竭、失明、截肢和心脑血管事件，致残率和致死率高，给患者的健康和生命造成了严重威胁。微循环障碍是糖尿病慢性并发症发生的重要病理生理基础之一，在控制血糖的同时改善微循环障碍，对于预防、延缓、治疗糖尿病各种慢性并发症具有十分重要的意义。当前临床工作中，对于微循环障碍在糖尿病慢性并发症发生发展中的作用及机制，认识尚不充分，相关药物的选择与使用欠规范。鉴于此，中国微循环学会糖尿病与微循环专业委员会制订此共识，以期为临床合理选择改善糖尿病微循环障碍药物提供参考。

2 糖尿病微循环障碍的定义
2.1 微循环障碍 微循环由微动脉、后微动脉、毛细血管前括约肌、真毛细血管、动-静脉吻合支和微静脉及其流经其内的液体所组成，是循环系统的基础结构，也是血液与组织间实现物质交换的主要场所和功能单位。在炎症反应、代谢障碍等病理情况下，可发生血管细胞功能障碍，自主神经功能异常及内分泌激素分泌紊乱，导致微血管舒缩功能紊乱、血管壁通透性升高以及血液流变性变化，并可出现微血管结构和毛细血管密度的异常，影响组织的物质交换和器官功能。这种病理情况下，微循环结构及功能的异常导致其不能与组织和器官代谢水平相适应，影响组织的物质交换和器官功能状态称之为微循环障碍。
2.2 糖尿病微循环障碍 由糖尿病相关因素导致的微循环障碍称之为糖尿病微循环障碍。它不仅在糖尿病血管并发症的发生中起着重要作用，而且还参与了胰岛素抵抗及糖尿病的发生发展。目前糖尿病微循环障碍的确切发病机制尚未被完全阐明，主要涉及血管内皮受损及一氧化氮合成减少、多元醇通路激活、蛋白质非酶糖化、氧化应激、蛋白激酶C激活等多个方面的功能和代谢异常，进而出现微循环自律运动障碍，微血管血流量增加，压力增高。持续的血流动力学异常可致微血管结构损伤，通透性增加，毛细血管渗出，基底膜增厚，血管腔狭窄甚至闭塞，微血栓形成，发生微循环缺血、缺氧，进而导致器官功能障碍。微循环障碍可发生于糖尿病期及糖尿病前期，早期对其进行干预有助于糖尿病及其血管并发症的防治。

3 糖尿病微循环障碍的表现
糖尿病微循环障碍在糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病足病的发生发展中发挥着重要作用，是这些糖尿病慢性并发症共同的病因学机制之一。
3.1 糖尿病肾病 糖尿病肾病的主要病理改变表现为肾小球基底膜增厚、肾小球系膜区细胞外基质沉积，最终肾小球硬化伴或不伴肾小管间质纤维化。肾小球受累临床主要表现为进行性肾小球滤过率降低和尿白蛋白排泄增多。随着病程的进展出现严重肾小球硬化时，肾脏会逐步缩小。微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期临床表现，也是诊断糖尿病肾病的重要依据。糖尿病肾病自然病程分为5期：急性肾小球高滤过期、正常白蛋白尿期(尿蛋白排泄正常或间歇性白蛋白尿)、早期糖尿病肾病期(持续微量白蛋白尿)、临床糖尿病肾病期(显性白蛋白尿，部分进展为肾病综合征)、肾衰竭期。糖尿病肾病是糖尿病患者肾功能衰竭的主要原因。糖尿病肾病最新进展研究认为，肾小管损伤也包括在糖尿病肾病概念中，其在疾病的早期即可出现，且可先于肾小球病变。
3.2 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变的病理特征是周细胞丢失、视神经视网膜异常和血管新生。糖尿病视网膜病变的主要临床表现为微动脉瘤、出血斑点、硬性渗出、棉绒斑、静脉串珠状、视网膜内微血管异常(intraretinal microvascular abnormality， IRMA)以及黄斑水肿等。广泛出血会引起视网膜或视盘的新生血管、视网膜前出血、玻璃体积血及牵拉性视网膜脱离，微血管瘤出现最早。糖尿病视网膜病变临床表现分为6期(具体分型、分期标准参考相关指南) 。糖尿病视网膜病变是导致糖尿病患者失明的主要原因。
3.3 糖尿病神经病变 糖尿病神经病变主要可累及周围神经、自主神经、颅神经，脑及脊髓也可受累，早期表现为神经纤维脱髓鞘和轴突变性、Schwann细胞增生。随着病程进展，表现为轴突变性和髓鞘纤维消失。周围神经病变最常见的症状，诸如麻木、疼痛等感觉异常或者感觉丧失。自主神经受累时，可表现为心血管、胃肠道、泌尿生殖系统和排汗障碍或失调。颅神经病变以动眼神经受损最常见，其次为外展神经、滑车神经、面神经和三叉神经等，常单侧受累，双侧受累少见。脊髓病变以后索损害为主，主要为变性改变。
3.4 糖尿病足病 糖尿病患者因周围神经病变合并或不合并周围血管疾病，前者可引起足部过高的机械压力，从而导致足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成。如果合并不同程度的感染，可从轻度的、表皮的浅表感染到严重的坏疽等。如不及时治疗，严重时可导致截肢。糖尿病足是目前非创伤性截肢的主要原因。
3.5 其他 糖尿病心肌病变可在代谢紊乱及微血管病变的基础上引发心肌广泛局灶性坏死，出现亚临床的心功能异常，最终进展为心力衰竭、心律失常及心源性休克，重症患者甚至猝死。糖尿病皮肤病变的发病机制是以微血管病变为主，晚期糖基化终产物蓄积、炎性反应、生长因子改变等参与的多因素的病变过程。临床可表现为胫前色素斑、类脂质渐进性坏死、糖尿病性水疱病、硬肿病和皮肤感染。

4 糖尿病微循环障碍的药物治疗
4.1 用药原则 积极控制血糖、血压、血脂仍是糖尿病治疗的基础。微循环障碍贯穿糖尿病病程的始终，改善糖尿病微循环用药应遵循“早期、个体化、合理联合”的原则。
4.1.1 早期 一旦诊断为糖尿病，需尽早做并发症筛查，早诊断，尽早使用改善微循环的药物。

4.1.2 个体化 根据不同患者的临床表现特点和药物的作用机制，针对性选择药物，并给予足疗程治疗。同时综合考虑患者年龄、个人条件、社会家庭状况，兼顾风险与获益的平衡。
4.1.3 合理联合 一般不建议联合用药；如需联合，应遵循机制互补的原则，避免作用机制相同的药物联合，同时注意药物间的相互作用，尤其需考虑患者肝肾功能、年龄等因素。
4.2 改善糖尿病微循环障碍的药物 改善糖尿病微循环障碍的药物主要包括血管扩张药物、影响血液流变学的药物、保护血管内皮的药物以及部分中药制剂等。
4.2.1 血管扩张药物
(1)胰激肽原酶(pancreatic kzllidinogenase，PK)： PK可增加毛细血管血流量；能激活纤溶酶，降低血液黏度，改善血流变；促使肾髓质分泌前列腺素E2，改善组织灌注。临床用于治疗各种微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病变、视网膜病变。PK在国内具有多年的临床使用经验，但尚需大规模及高质量的随机对照研究对其疗效加以验证。
(2)前列地尔：即前列腺素E1(prostaglandin 1，PGE1)，增加血管平滑肌细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate， cAMP)含量，舒张血管平滑肌，发挥强大的扩血管作用，尤其对阻塞部位的血管作用显著。通过降低血液黏度，改善红细胞变形能力从而改善微循环。临床上用于治疗慢性动脉闭塞症引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。
(3)贝前列素钠：通过作用于血小板和血管平滑肌的前列环素受体，发挥抗血小板和扩张血管作用，从而改善微循环。临床上用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感等症状。其他血管扩张药，如尼莫地平、桂哌齐特等Ca2+通道阻滞剂，也可改善微血管痉挛和纠正缺血。

4.2.2 影响血液流变学的药物
(1)抗血小板药： 药物甚多，其主要作用为抑制血小板功能。盐酸沙格雷酯、氯吡格雷和噻氯匹定等药物是一类能抑制二磷酸腺苷介导的血小板活化的新型抗血小板药。盐酸沙格雷酯拮抗血小板以及血管平滑肌的5-羟色胺2(5-hydroxytryptamine2， 5-HT2)受体具有特异性拮抗作用，从而抑制5-HT2导致的血小板凝聚、抑制血管收缩和平滑肌细胞增殖，改善红细胞的变形能力，改善侧支循环，升高慢性动脉闭塞症患者的透皮性组织氧分压、皮肤表面温度及微循环障碍。盐酸沙格雷酯可改善包括糖尿病周围血管病变引起的疼痛、冷感、溃疡等多种症状。其他抗血小板药包括阿司匹林、双嘧达莫(潘生丁)和西洛他唑等。

(2)抗凝血药：包括抗凝血因子、抗血小板因子及新型的Xa因子和Ⅱa抑制剂。抗凝血因子又分为非肠道用药及肠道用药，临床常用的肝素(多用低分子肝素)为非肠道用药。新型抗凝血药指新研发上市的口服Xa因子和Ⅱa直接抑制剂，前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等，后者有达比加群。

(3)促纤溶药：蚓激酶是从露天红赤子爱胜蚓中提取的一种含有纤维蛋白溶酶和纤维蛋白溶酶原激活剂的混合物，可用于缺血性心脑血管疾病和糖尿病性周围血管闭塞症。
4.2.3 保护血管内皮的药物
(1)血管保护药：①羟苯磺酸钙通过抗氧化应激作用，减轻炎症改善血管内皮功能紊乱，减轻微血管渗漏，改善微循环；减少血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)与受体结合，抑制新生血管生成。临床用于治疗糖尿病视网膜病变及糖尿病肾病。②递法明主要成分为欧洲越橘的花青苷和β-胡萝卜素。花青苷被认为具有抗氧化、抗炎、抗渗出和抗出血的作用，促进视网膜对光线强度化的敏感性，改善视力、暗适应和视网膜的血液供应，因而能够保护血管、改善微循环。
(2)抗血管内皮生长因子药：①雷珠单抗，临床上用于各种原因引起的黄斑水肿、视网膜新生血管、视网膜静脉阻塞、新生血管性青光眼等疾病。此外，存在黄斑水肿、黄斑部流体、视网膜内囊肿、玻璃体严重增厚眼病的糖尿病患者使用雷珠单抗治疗可有效消除黄斑部流体。②贝伐单抗可用于治疗视网膜新生血管性疾病。
4.2.4 中药制剂 一些具有活血化瘀作用的植物药及中药制剂也常被用于糖尿病微循环障碍的治疗，如银杏叶制剂、复方丹参滴丸、三七制剂等。

(1)EGb761(银杏叶提取物片)：多成分之间具有协同作用，主要通过降低血液黏度来改善血液流变学，从而改善血液循环；清除自由基，抑制细胞膜发生脂质过氧化；拮抗血小板活化因子(platelet active factor， PAF)，从而抑制血小板聚集；促进突触重塑，保护神经细胞。临床上主要用于脑动脉硬化导致的脑功能障碍、糖尿病性视网膜病变以及周围血管病变导致的间歇性跛行；脑部、周围血流循环障碍，包括糖尿病引起的视网膜病变及神经障碍、老年黄斑变性、间歇性跛行症等。
(2)复方丹参滴丸：由丹参、三七、冰片等药物组成，其中丹参的有效成分为水溶性丹参素，可提高机体抗凝和纤溶活性，抑制血小板聚集和释放前列环素类物质，抗凝血和抑制血栓形成；阻断羟自由基的产生，阻止脂质过氧化，是一种有效的氧自由基清除剂，临床上用于糖尿病肾病、视网膜病变和神经病变的治疗。
其他中药提取物如血塞通注射液、丹红注射液和津力达颗粒等临床上也可用于治疗糖尿病微循环障碍疾病，但缺少大型研究数据的支持。改善糖尿病微循环障碍药物的临床推荐意见和简要说明分别见附录表1、表2。