通过个体化因果发现推断结直肠癌的个性化细胞通讯网络
细胞通讯 （Cell-Cell Communication，CCC）通过个体肿瘤之间差异很大的复杂信号网络维持组织稳态并驱动癌症进展。结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症和第二大癌症死亡原因，肿瘤组成和功能状态存在显着异质性，这是不同疾病进展模式和治疗反应的基础。大多数 CRC 肿瘤对当代免疫疗法没有反应，这表明它们可能利用当前免疫疗法靶向的免疫逃逸机制以外的免疫逃避机制。了解以前未知的 CRC 免疫逃逸机制将加强精准医疗。
在肿瘤微环境（TME）中，不同的细胞群通过配体受体信号级联相互作用，重塑细胞状态和行为，从根本上影响免疫逃逸、转移和治疗耐药性。然而，目前对 细胞通讯网络（Cell-Cell Communication Network，CCCN）进行建模的方法主要依赖于群体水平的相关性分析，无法捕捉这些相互作用的个体化和因果性。现有方法，如 CellChat、CellPhoneDB v2.0 和 Nichenet 主要关注具有相似表达模式的细胞簇和特定细胞簇中配体-受体对的富集，作为检测潜在 CCC 的手段。然而，这些方法无法明确模拟传输信号的下游影响或推断细胞状态变化之间的因果关系。
为了解决这些基本差距，Qiu等人开发了一个全面的因果贝叶斯网络（CBN）学习框架，从转录组数据中揭示了个性化的 CCCN（图 1，https://github.com/pikapika-qiu/CRC_causal_iCCCN），并将该框架应用于大量 CRC 肿瘤，以说明该框架揭示可能构成异质 TME 基础的 CCCN 模式的能力。该框架采用了从 scGEM包实现的嵌套分层狄利克雷过程（nHDP）模型，对来自 8 个队列的单细胞转录组进行解卷积，该队列包括超过 153 名 CRC 患者和超过 625,000 个单细胞（图1A）。nHDP 模型识别捕获协调转录程序的基因表达模块（GEM），将这些 GEM 组织在分层结构中，将谱系标记与功能细胞状态分开（图1B）。在此基础上，应用个体化因果贝叶斯网络（iCBN）推断来构建肿瘤特异性 CCCN，揭示不同细胞类型如何在单个肿瘤内相互因果影响的机制见解（图1C）。下游分析揭示了跨细胞亚型的通信模式，并能够根据患者的个性化通信网络概况将患者分层为不同的集群（图1D）。通过配体受体条件独立性测试研究了学习因果边缘的分子机制（图1E）。
图1工作流程。A. 来自 8 个数据集的 153 名患者的单细胞 RNA-seq 数据数据集成，总共包括 625,025 个细胞。B. 应用 nHDP 模型（在 scGEM 包中实现）来识别每种主要细胞类型的基因表达模块（GEM）。为所有五种细胞类型构建模型：基质细胞、T 细胞和自然杀伤（TNK）细胞、B 细胞、髓系细胞和上皮细胞。显示了一个示例图来说明基质细胞中亚型特异性的 GEM。C. iGFCI 来推断 GEM 之间的因果关系，为每个患者生成代表 CCCN 的个性化因果图。D. 个体化 CCCN 模式的分析。桑基图显示了跨细胞亚型通讯模式（左图）。热图显示，根据个体化 CCCN 的因果边缘，CRC 患者被聚类（分层）为四个不同的组（右图）。E. 使用条件独立性测试 （CIT） 通过寻找可能介导跨细胞信号转导的配体-受体对来验证因果边缘的分子验证
重要的是，这种个性化建模方法使我们能够将已建立的分子亚型内的患者分层为具有不同沟通模式和生存结果的不同亚组。所提出的方法发现了超出 CRC 传统患者亚型的细粒度患者亚组，这表明个体化通讯网络可以作为预后和治疗靶向的新型生物标志物。通过表征个体肿瘤水平上细胞通讯的因果结构，该框架代表了精准肿瘤学和靶向治疗策略开发的新视角。
参考文献
[1] Aodong Qiu, Binfeng Lu, Gregory Cooper, Xinghua Lu, Lujia Chen. Inferring Personalized Cell-Cell Communication Networks in Colorectal Cancer with Individualized Causal Discovery. bioRxiv, 2025.09.20.677543; doi: https://doi.org/10.1101/2025.09.20.677543
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19. 基因组、药物基因组和免疫基因组水平基因集癌症分析平台：GSCA
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24. HMDD 4.0：miRNA-疾病实验验证关系数据库
25. LncRNADisease v3.0：lncRNA-疾病关系数据库更新版
26. ncRNADrug：与耐药和药物靶向相关的实验验证和预测ncRNA
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37. CancerSCEM 2.0：人类癌症单细胞表达谱数据资源
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