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提高生物网络比对有效性的十个小技巧

2025-10-9 12:39

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提高生物网络比对有效性的十个小技巧

网络比对（Network Alignment，NA）是一种计算方法，用于比较不同物种或条件下的生物网络，例如蛋白质-蛋白质相互作用网络、基因共表达网络或代谢网络。NA 旨在识别保守的子结构、功能模块或相互作用，为理解共享的生物学过程和进化关系提供了见解。

图形式化方法被用于生物网络中，以表示基因、蛋白质或其他分子实体之间的联系。在生物网络中，基因、蛋白质和任何生物实体都使用节点表示，而生物实体之间的相互作用则通过边表示。网络比对有多种局部和全局算法方法，重点在于识别子网络重叠或保守节点，同时考虑网络结构和边关系。例如，算法可以优化节点和边的相似性、功能注释或拓扑特征，以生成最大化生物学相关性的比对结果——例如估计保守子结构的显著性。

许多网络分析工具可作为基于网络的平台或独立软件使用。有些整合了多种数据源，而另一些则专注于特定类型的网络，但所有工具的目的是比较输入网络并识别重要的保守区域或相互作用。

虽然使用现代工具可以相对快速地执行网络比对（NA），但要避免常见误区，如过度解读结果或未能考虑网络偏差，这是至关重要的。正确执行的 NA 能够为生物系统之间的功能和进化关系提供宝贵的见解，使其成为系统生物学中强大的工具。形式上，给定两个输入网络 G=(V₁, E₁)和G₂=(V₂, E₂)，NA 的目标是找到一个映射 f: V₁→ V₂∪{⊥}，其中⊥代表未匹配的节点，函数 f 被优化以基于拓扑属性、生物注释或序列相似性来最大化相似度分数。NA 过程的中间步骤可能包括种子节点选择、相似度矩阵计算以及迭代或启发式优化。最终输出是一组比对的节点对或一个突出显示网络间保守区域或功能的相似度矩阵。

技巧1：网络节点类型和命名的一致性

确保节点类型（不仅仅是基因名称）的一致性对于可靠的网络集成、比较、分析和比对至关重要。基因和蛋白质命名是相互关联的，因为用于蛋白质的名称或标识符通常也适用于其编码基因，反之亦然。因此，基因/蛋白质名称同义词在生物信息学和遗传学研究领域代表了一个重大挑战。同义词指的是在不同的数据库、出版物和研究中所使用的用于描述相同基因和/或蛋白质的不同名称或标识符。这种情况源于遗传研究早期阶段缺乏标准命名法，以及基于基因功能、结构或疾病关联的持续发现和重命名。此外，不同组装或物种中基因组坐标的变化，以及使用不同的蛋白质标识符（例如，UniProtKB 与 NCBI RefSeq），都可能显著影响数据协调。

技巧 2：网络结构类型和模型

网络比对从根本上与用于建模网络的表示类型相关，因为所选的表示决定了网络的结构和功能特征如何被捕获、处理和比较。网络表示的方式——无论是通过

邻接矩阵、边列表或紧凑稀疏矩阵表示格式—直接影响网络比对（NA）的有效性和效率。

不同的表示方式以不同的方式编码网络特征。例如，邻接矩阵直接表示节点之间的连通性。然而，对于大型稀疏网络，它们可能计算成本较高；相反，边列表表示节点之间的连接或关系集合，更适合表示大型网络。

选择表示方法也会显著影响计算效率。邻接矩阵表示网络，并提供了关于每对节点之间是否存在边的洞察。虽然邻接矩阵更全面且便于快速查找连接，但对于大型稀疏网络，它们可能会变得内存密集，因为矩阵中的许多条目未被使用。在处理大规模网络时，邻接矩阵可能计算成本高昂，特别是如果网络表示导致稀疏矩阵。因此，使用特定格式（如 YALE，也称为压缩稀疏行（CSR）），专注于仅表示非零值，可以减少内存消耗，使比对任务更容易实现。此外，边列表以紧凑高效的方式明确提供了每个节点的邻域信息，即使以稀疏矩阵形式表示网络，但在计算方面效果较差。图 1 说明了每种网络类型的拓扑特征，并突出了首选的表示格式。

图1 网络拓扑和合适的表示格式。常见生物网络类型及其推荐数据表示的示意图。格式的选择取决于网络结构，并影响比对和分析的效率

技巧 3：输入数据类型和格式

网络数据的结构和表示在塑造网络比对（NA）过程及其结果中起着关键作用。由于 NA 旨在识别两个或多个网络节点和边之间的有意义相似性，因此理解这些网络的结构格式和特征至关重要。

为了增强清晰度，需要区分两个相关但不同的概念：（i）生物数据类型，它指的是实体和交互的性质（例如，蛋白质-蛋白质相互作用、基因调控、代谢途径），以及（ii）网络表示格式，它指的是此类数据的计算编码（例如，图、邻接矩阵、知识图谱）。网络表示格式直接影响在 NA 过程中可以提取和利用哪些特征。生物网络编码了功能注释和拓扑模式，这些反过来指导相似性评估和比对策略。例如，使用属性图或多层网络能够包含更丰富的生物学背景，提高比对结果的解释性和精确性。

图 2 展示了主要模型的非详尽表示，仅用于说明目的。它将属性网络和知识图谱统一在一个表示中，后者是前者的特殊形式。

图2 主要模型的非详尽表示，用于说明仅用于说明目的。它通过将知识图谱包含在属性网络中而省略了知识图谱，因为前者是后者的特殊形式

技巧4：网络数据预处理

网络数据预处理是获得高质量网络比对结果的关键步骤。数据预处理能够去除或减少数据中的不准确性、不一致性和噪声，这些因素可能导致网络比对结果出现偏差。

预处理提供了多种处理数据质量问题的方法，包括缺失数据和异常值。这些通常被错误地视为等同，但实际上指的是不同的问题。缺失数据是指在实验限制或注释不完整的情况下，某些节点、边或属性完全从数据集中缺失。这可以通过插补方法或整合外部数据源来解决。另一方面，异常值去除则专注于消除极端或异常值（例如，度数或置信度得分异常高的节点），这些值可能会扭曲拓扑结构或在比对过程中引入偏差。这两种策略是互补的，应根据输入网络的特定特征来应用。

网络在规模和尺度上往往存在差异，若不妥善处理，这些差异会扭曲 NA 结果。在此语境中，规模指的是网络中节点和边的数量——本质上就是其基数——而尺度则指连接的统计分布和密度（例如，节点度分布、枢纽的存在或模块化模式）。两个网络可能在规模上相似，但在尺度上差异巨大，这将影响比对策略。使用归一化作为预处理步骤，可以使两个网络的兼容性提高，进而提升 NA 结果的质量。

技巧5：跨物种网络

要在不同生物的网络上进行有效研究，网络比对（NA）必须解决物种间的进化分化和生物异质性。跨物种 NA 的一个基本策略是使用同源信息，这有助于识别那些从共同祖先基因进化而来且可能执行相似功能的基因或蛋白质。可以使用 OrthoDB或 InParanoid等工具和数据库来识别同源基因，这些工具和数据库支持跨物种进化保守实体的注释。结合同源信息通过在网络上建立具有生物学基础的节点对应关系来指导比对过程，从而提高比对结果的准确性和可靠性。功能注释有助于突出不同网络中节点之间的共享生物学作用，即使直接拓扑相似性较弱或不存在时，也能使比对过程专注于保守功能。这些注释，如基因本体（GO）术语，通过共享的生物意义来量化两个蛋白质或基因之间的功能接近程度。为了进一步增强生物学有效性，功能注释通常与通过 BLAST 等工具获得的序列相似性分数相结合，这些工具根据保守的氨基酸序列识别同源蛋白质。然而，仅依赖序列比对可能会遗漏在结构上不同但在功能上相关的区域。因此，许多 NA 算法采用混合方法，整合功能、序列和拓扑相似性，例如节点中心性、聚类系数或基于图的度量。这些多样的相似性信号可以通过复合评分函数或多目标优化相结合。例如，IsoRank使用谱方法结合拓扑和序列相似性，而 HubAlign强调高中心性节点以增强生物学相关性。多层比对工具通过将异构网络类型（例如蛋白质-蛋白质相互作用、共表达、代谢通路）整合到单一比对模型中，进一步提高了鲁棒性。为什么进化信息能提高可扩展性？将同源关系或序列相似性作为预处理步骤，可以显著减少比对的搜索空间，通过将候选节点对缩小到那些在生物学上合理的节点对。与其穷尽所有节点比较（二次复杂度），比对算法可以优先考虑同源节点对，从而实现更可扩展和高效的计算。例如，由同源基因定义的初始种子集有助于约束优化，并使比对集中在网络中最有希望的区域。总之，功能注释充当了物种之间的语义桥梁，序列相似性确保了进化合理性，拓扑特征支持结构一致性。它们综合使用提高了跨物种网络比对的生物学准确性和计算可行性。这些策略在从进化距离遥远的物种中对接网络时尤其重要，此时拓扑噪声和功能分化最为明显。

技巧6：网络比对算法

跨物种保守子结构的比较为复杂的生物化学过程提供了关键见解。然而，由于生物网络的拓扑复杂性和许多底层问题的不可解性，对生物网络进行比对仍然是一项计算密集型任务。现有的网络比对（NA）算法通常分为两类分类：局部网络比对（LNA）和全局网络比对（GNA）。局部网络比对（LNA）旨在识别输入网络中共享的小型高度相似子网络——如保守基序或功能模块。LNA 检测多个潜在的互不相交的同构区域，每个区域由最大相似度的节点组成。与 GNA完全比对网络不同，LNA 专注于局部功能相关的相似性。LNA 采用两种主要策略：（1）挖掘与合并，从每个输入中独立提取子网络，然后进行比对；（2）合并与挖掘，将输入整合为单个比对图进行分析。前者计算量较小但更易受噪声和冗余影响，后者在更高计算成本下提供更强的鲁棒性。相比之下，全局网络比对（GNA）在两个网络的节点之间建立一一对应映射，旨在实现全面覆盖其完整拓扑的比对。 GNA在跨物种知识迁移和比较互作组学等任务中特别有用，尽管它们可能会忽略小但功能上重要的模块。

支持 LNA、GNA 或两者兼备的工具众多。著名的 GNA 工具有 IsoRank、MAGNA++和 HubAlign，这些工具整合拓扑和生物学数据以进行全网络比对。专注于 LNA 的工具，如 AlignMCL和 SPINAL，专门用于识别功能保守区域。混合方法，如 DeepAlign，采用机器学习来平衡局部和全局比对目标。工具的选择应根据输入网络的性质和分析目标来指导，因为方法在可扩展性、生物学保真度和计算成本上存在差异。在最近的 GNA 算法中，SANA（模拟退火网络比对器）在多个基准测试中表现出优越的性能。与受限于预定义评分方案的方法不同，SANA 允许用户优化任意目标函数，包括拓扑指标（例如，边正确性）和功能相似性（例如，GO 术语比对）。这种灵活性增强了其在不同实验环境中的适用性。在一项比较研究中，SANA 始终优于竞争方法，确立了其作为一个稳健且适应性强的 GNA 工具的地位。总之，LNA 技术特别适用于检测保守的功能性子网络，但在初始化、抗噪声能力和计算效率方面存在局限性。这些挑战凸显了持续开发既符合生物学准确性又具有计算可扩展性的比对算法的必要性。

技巧7：种子节点选择

网络比对（NA）方法中的一个常见挑战在于种子节点的选择，这些种子节点代表比对过程的起点。

如果没有预定义的种子节点，NA 必须探索一个组合上非常大的可能节点映射空间，这使得任务计算成本高昂，并导致可扩展性挑战。为了说明这一点，这可以类比为计算两个节点集的笛卡尔积。此外，当使用种子节点时，它们的识别通常依赖于外部数据源，例如同源数据库，或依赖于计算工具来估计序列或语义相似性以推断候选同源对。

如果种子节点信息不完整和/或不准确，比对结果可能会受到显著影响。尽管种子节点通常用于根据已知对应关系（如同源基因或功能相关实体）来指导基于网络的对应分析（NA），但它们并非严格必需。事实上，过度依赖种子节点可能会引入偏差——尤其是在用于识别它们的注释信息不完整、不一致或过时时。为了缓解这一问题，一些无监督的 NA 方法完全避免使用预定义的种子节点。这些方法转而依赖网络的内在属性——如拓扑相似性或节点嵌入——以数据驱动的方式推断有意义的对应关系。因此，避免使用种子节点可以减少对外部数据库的依赖，并提高比对的鲁棒性，特别是在注释不良或跨物种的数据集中。

技巧 8：网络比对算法配置

网络比对是计算生物学和网络科学中的一个关键任务，旨在映射网络中的节点以揭示结构和功能上的对应关系。这一挑战在生物数据建模的背景下尤为重要，其中分子相互作用网络（如蛋白质-蛋白质相互作用或代谢网络）的比对可以揭示保守通路、功能模块和进化关系。针对此类应用的比对算法配置必须仔细权衡计算可行性和生物学相关性，鉴于该问题的固有复杂性。作为 NP 难问题，网络比对（NA）的最优解在计算上是不可行的，特别是对于大规模生物网络。为解决这一问题，启发式方法被广泛采用，以设计可扩展的算法，在近似解的同时保留生物学上有意义的见解。这些启发式方法通常将生物数据特有的特征（如序列相似性或功能注释）与网络的拓扑属性相结合。局部优化、概率模型或基于机器学习的策略等方法为网络比对提供了实用手段，使得在仅使用经典方法的情况下计算上无法达到的洞察成为可能。通过这些定制配置，启发式驱动的比对算法在深化我们对复杂生物系统的理解方面发挥着关键作用。

为了克服 NA 带来的计算挑战，尤其是在大规模生物网络背景下，已经开发出几种启发式方法。这些方法提供近似解，在生物可解释性和计算效率之间取得平衡。启发式方法可以根据其基本原理进行分类，例如局部优化、概率模型、进化策略或基于机器学习的技术。每种方法在运行时间、准确性和可扩展性之间呈现不同的权衡。

已有几种软件工具成功实现了这些启发式算法以解决可扩展性问题。例如，MAGNA++使用遗传算法优化全局比对中的节点和边保留。HubAlign应用基于中心性的启发式算法来减少搜索空间并加速计算，同时保留生物学相关的节点。GHOST利用多尺度谱特征进行可扩展性比对。基于机器学习的方法，如 DeepAlign使用学习到的表示预测节点对应关系，有效管理准确性和可扩展性。这些工具展示了启发式技术的实际有效性，并为研究人员提供了具体的参考。

技巧 9：GNA 和 LNA 需要专门的工具，不要混淆它们

已经开发了多种 NA 软件工具来促进生物网络的研究，每种工具都采用不同的方法和功能，以回答特定的研究问题。这些工具使用先进的算法来识别网络中保守的子结构、相互作用或功能模块，揭示生物学过程和进化关系的见解。比对方法可分为两大类：全局网络比对（GNA）和局部网络比对（LNA）。

技巧 10：详细描述所有你的 NA 测试及其细节

完善的 NA 文档能够确保可重复性、透明度以及发现的有效沟通。需要记录的基本方面包括研究目标、输入数据、实验设置、比对标准、结果和分析。全面的文档记录保证了实验的可重复性、局限性的识别以及洞察相关性的提升。

总结

网络比对是系统生物学中的一项关键技术，用于揭示保守的生物学结构和过程。本研究强调了应对数据异质性、表示格式和算法复杂度等挑战的重要性。关键策略，如稳健的预处理、种子节点选择以及使用同源信息等，是对于实现准确且具有意义的比对至关重要。将局部比对方法和全局比对方法相结合，并辅以图嵌入和多层数据网络分析等先进计算技术，可提高比对可靠性和生物学相关性。此外，利用多种 NA 工具并确保工作流程的完整文档记录，有助于提升研究的可重复性和透明度。

随着生物网络的复杂性和规模不断增长，进一步创新 NA 算法和策略将至关重要，以应对计算需求并提取精细的生物学见解。通过实施本研究讨论的指南和实践，研究人员可以优化其 NA 工作流程，促进在进化保守性、功能模块和种间关系理解方面的突破。这些进展为疾病研究到进化生物学等应用领域带来了巨大潜力，有助于更深入地理解调控生命的复杂分子网络。

参考文献

[1] Agapito G, Cannataro M, Cinaglia P, Milano M. Ten practical tips and tricks to improve the effectiveness of biological network alignment. PLoS Comput Biol. 2025 Sep 4;21(9):e1013386. doi: 10.1371/journal.pcbi.1013386.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC