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lncRNA 协同调控导致紧密的 lncRNA-靶标耦合

2025-8-17 18:26

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lncRNA 协同调控导致紧密的 lncRNA-靶标耦合

数万种长非编码 RNA（lncRNA）在人体组织中表达，通常以细胞类型和疾病特异性方式表达，每个情境中都有数千种 lncRNA 共同表达。lncRNA 调节关键细胞过程，包括 DNA 修复、癌细胞增殖、上皮间质转化、干细胞重编程和染色质修饰。它们可能结合 DNA 调控区域以调节其靶标的可及性和转录，或者通过改变其稳定性、降解和翻译来转录后调节其靶标的 RNA 加工。然而，尽管数量众多，只有少数 lncRNA 的功能已被完全阐明。在全基因组范围内确定 lncRNA 功能的努力主要集中于它们的情境特异性表达、失调和预测能力——包括它们预测患者预后的能力。尽管这些研究已经识别出与特定疾病表型相关的 lncRNA，但它们往往无法提供对 lncRNA 功能的机制性见解。因此，大多数 lncRNA 的作用方式仍然未知，包括它们是否对 DNA、RNA 或蛋白质有亲和力，或者它们是否调控染色质或改变其他调控因素的招募和活性。为了开始回答这些问题，已有工具根据在超过 27,000 个正常和疾病样本中观察到的背景和推断的功能，预测、分类和归类 lncRNA 相互作用。这些研究的结果强调了 lncRNA 调控方式和细胞定位的重要性，为它们失调的病理后果提供了见解。

先前推断 lncRNA-DNA 相互作用的大多数努力都是基于单链 lncRNA 与通过形成三链（或称三螺旋）结构来与双链 DNA（dsDNA）结合。这些推理方法通常通过一套三螺旋结合规则来评估长链非编码 RNA（lncRNA）中的候选 DNA 结合域，并预测调控区域中潜在的Hoogsteen碱基配对。然而，由于 lncRNA 及其靶标的表达和定位具有情境特异性，需要额外信息来改进基于序列和结构的结合推理。情境特异性方法包括 LncMAP，它整合了序列模式、表达相关性以及跨物种保守性来预测相互作用，以及 LongHorn（https://openrna.org/），它整合了弱预测特征与 lncRNA 调控模型来推断其转录和转录后靶标。对评估这些工具的研究结果表明，将 lncRNA 调控的机制模型与从大规模分子分析数据集中获得的表达、序列和结构信息相结合，可以提高 lncRNA 靶点推断、lncRNA 发现，甚至共因子 miRNA（miRNA）和转录因子（TF）靶点预测的准确性。然而，尽管最近的分析表明大多数 lncRNA 位于细胞核中，且大多数 lncRNA 相互作用是转录水平的，但 lncRNA-DNA 相互作用的准确预测仍然是一个开放性的挑战。

为应对这一挑战，Chiu等人开发了 lncRNA-DNA 相互作用推断方法 BigHorn（https://openrna.org/）。BigHorn 通过整合弹性基序推断获得的 lncRNA 结合位点（lncBS）推断结果，以及填充了编码 RNA 和非编码 RNA 的大规模 RNA 表达谱的 lncRNA 调控机制模型，来推断 lncRNA-DNA 相互作用。结果表明，基于 lncBS 的 BigHorn 发现方法显著优于基于三链体结合的 lncBS 发现方法，这表明弹性 lncRNA-DNA 结合基序可以产生更准确的转录靶点预测。这些发现得到了对靶向细胞核和细胞质中 lncRNA 的CRISPRi扰动实验、RNA 干扰实验、通过ChIRP-seq实验、启动子活性和结合实验以及正交计算分析的支撑。结论与 LongHorn 分析结果一致，后者表明基于三链体结合的 lncBS 推断会产生低召回率。

BigHorn 和 LongHorn 分别通过转录和转录后 lncRNA 相互作用的泛癌推理，识别出那些被预测在多个加工阶段调控其靶标的 lncRNA。这些 lncRNA 结合其靶标的近端启动子以改变其转录调控，并通过 miRNA 和 RNA 结合蛋白调节其靶标信使 RNA 的调控。这种协同调控在 lncRNA 与其靶基因之间产生了紧密的耦合，导致高度相关的表达谱。作为一个概念验证，作者们研究了广泛具有调控影响的癌症基因 DICER1 被癌症中高度表达且常见失调的 lncRNA ZFAS1 的靶向作用。结果表明 ZFAS1 是多种细胞过程的调控因子，其失调会改变数千个基因（包括 DICER1）的转录和转录后加工。重要的是，DICER1 只是数十个预测将由 ZFAS1 进行强协同调控的癌症基因之一，而 ZFAS1 也仅仅是许多推断在多种情境（包括癌症）中协同调控关键基因的长链非编码 RNA 之一，这突出了这种调控模式的潜在影响（图1）。

图1 ZFAS1 协同靶向DICER1 案例

参考文献

[1] Chiu HS, Somvanshi S, Chang CT, de Bony de Lavergne EJ, Wei Z, Hsieh CH, Trypsteen W, Scorsone KA, Patel E, Tang TT, Flint DB, Najaf Panah MJ, Kim HR, Rathi P, Lee YW, Woodfield SE, Vasudevan SA, Heczey AA, Gaber MW, Sawakuchi GO, Chen TW, Mestdagh P, Yang X, Sumazin P. Coordinated regulation by lncRNAs results in tight lncRNA-target couplings. Cell Genom. 2025 Jul 1:100927. doi: 10.1016/j.xgen.2025.100927. https://doi.org/10.1016/j.xgen.2025.100927

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10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

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