科学网-Netflux：基于逻辑的生物网络建模-张俊鹏的博文

Netflux：基于逻辑的生物网络建模

2025-5-1 19:33

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Netflux：基于逻辑的生物网络建模

生物信号网络负责各种细胞决策，包括生长、增殖、疾病进展和死亡。这些不同的行为源于数百种蛋白质、基因和细胞过程之间的相互作用。这种复杂性使得仅通过还原论实验方法很难理解细胞决策的机制。计算建模通过将系统组件之间的已知交互集成到框架中来解决这一挑战。人们可以使用计算机模拟在计算机上探索生物过程，提供一种快速生成可测试预测的方法。

了解生物过程中涉及的信号可能需要数十年的严格、还原论的因果研究。例如，高血压和心肌肥大（通常是心力衰竭的前兆）之间的联系已经建立多年，但直到最近（图1A），驱动这种重塑的复杂机械信号通路尚未在系统层面整合。几十年来，个别研究已经连接了心肌细胞中的成分（例如拉伸激活整合素），并解释了心肌细胞的机械信号通路（例如一种拉伸激活Ras的多蛋白通路）。总的来说，这些研究证明了机械信号在心肌肥大中的复杂作用，但它们没有提供拉伸诱导肥大的单一机制图。

网络模型提供了一种方法，将上述高质量的还原论构建块研究整合到一个框架中，以研究生物信号传导过程的复杂性（图1B）。积木式研究确定了相互作用的性质，比如拉伸是增加还是减少钙通道的表达。通过挖掘许多这些还原论研究，人们可以创建一个物种之间的相互作用网络，并构建一个关于个体相互作用如何导致新兴表型的综合图景。例如，图1A显示了一个心脏细胞的机械信号网络，该网络是使用170多项研究的数据手动策划的。该网络包括机械拉伸作为输入，刺激由受体（AT1R，血管紧张素1型受体）、离子通道（LTCC，L型钙通道）、转录因子（GATA4）、肌节蛋白（bMHC，β肌球蛋白重链）和离子（Ca，钙）组成的几种通路。相互作用可以是激活的，也可以是抑制的。例如，Stretch输入信号增加了L型钙通道的表达（用实线箭头表示）。相比之下，蛋白激酶G1（PKG1）抑制L型钙通道的表达。该网络中的125种激活或抑制相互作用产生了新兴的表型特征，如细胞面积。

图1 （A）Tan等人的网络模型显示了如何通过人工管理构建复杂的网络。（B）个体还原论研究提供了网络组件之间的联系。这些单独的连接可以集成到网络模型中。随后的扰动研究可以对以前未经测试的遗传/蛋白质扰动做出新的预测，这些预测对扰动结果给出了机械解释

将这些个体相互作用编码为一个有凝聚力的网络，然后模拟遗传或药理学扰动，使我们能够发现在单独研究成分时不明显的见解。网络建模可以优先考虑协同工作或紧张的通路，以导致涌现现象，如细胞区域的变化。通过模拟这些网络，研究人员可以探索不同通路如何相互作用，识别关键的调控节点，并预测各种条件下的系统行为。例如，通过对机械信号网络的系统扰动，作者确定了增加伸展可以增加细胞面积的机制，这是心脏细胞生理学中的一种不适应变化。了解其机制后，他们展示了最近批准的一种名为Entresto的联合心力衰竭药物如何通过独特但协同的机械信号通路减轻心力衰竭的进展。这种系统方法展示了建模和模拟如何利用分子网络的复杂性来识别疾病进展的生物学机制，并解释新的治疗方法。

几十年的单基因因果研究为构建全面的网络模型提供了基础。许多此类研究包括关系的方向性（例如X激活或抑制Y），而没有传统建模方法所需的幅度或动力学参数的精确测量。布尔和模糊逻辑建模方法已被用于研究反馈回路和细胞状态转换的定性特征。这些方法最初用于模拟基因调控网络，其中假设基因完全开启或完全关闭。这种方法的好处是它们不需要精确测量的动力学参数。然而，他们无法预测物种活动的相对数量或通路之间的分级串扰。为了解决这些局限性，Netflux中使用的基于逻辑的微分方程将激活和抑制视为连续关系，这允许蛋白质或基因相互作用的半定量强度。虽然布尔方法用离散的AND和OR门表示通路串扰，但基于逻辑的微分方程使用连续的AND和OR门来预测分级串扰。

随着生物数据量的不断增长，新的方法/数据库使寻找分子之间的联系变得更加容易，对促进生物网络开发和模拟的工具的需求也在增加。从历史上看，构建和模拟如此复杂的网络模型需要丰富的编程经验。最近，包括Netflux在内的用户友好型工具降低了生物网络建模的门槛，每种工具都使用了不同的建模方法，并进行了上述各种权衡。Netflux（https://github.com/saucermanlab/Netflux，图2）是一个无需编程的工具，用于使用基于逻辑的微分方程和归一化Hill方程构建和模拟的生物网络。

图2 Netflux图形用户界面。Netflux GUI包括四个部分（左）和一个随时间变化的物种活动图（右）。（1）模拟包括有关模拟时间和物种的信息，这些信息将在右侧面板中绘制。（2）状态包括加载模型的状态信息，在加载模型和运行模拟后进行检查非常重要。（3）物种参数包括有关物种初始值（yinit）、最大值（ymax）及其变化速度（tau）的信息。（4）反应参数包括有关反应强度（重量）、活化陡度（n）和半最大有效浓度（EC50）的信息，这些信息共同导致了物种的动态变化

Netflux在MATLAB和.NET中实现。归一化希尔函数使用微分方程在连续时间内进行可重复的模拟，在连续尺度上描述从一种物种到另一种物种的稳态激活或抑制。相比之下，传统的布尔方法假设基因或蛋白质只是开启或关闭，同时仍然需要复杂和随机的更新方案。Netflux“在幕后”执行所有这些数学运算，允许用户构建网络并运行模拟，而无需任何编码。该工具已被不同水平和技术熟练程度的科学家用于开发众多生物网络的模型，这些模型为我们对人类疾病的理解带来了有意义的见解和进步。Netflux也被用作本科和高中阶段的教育工具，以介绍网络生物学的概念。

我们可以使用Netflux创建一个生物网络模型，然后预测网络如何对环境条件、蛋白质和基因的扰动做出反应。高级Netflux主题能够让我们构建的模型为生物过程提供有意义的见解。

结论

Netflux是一个可访问的工具，用于构建和模拟生物网络模型，不需要编程经验。在这篇文章中，我们介绍了Netflux的核心特征，包括模型构建、模拟、扰动，并能够产生与实验数据一致的计算机结果。虽然与许多已发表的研究中的网络相比，本文中使用的模型很小，但概念保持不变。本文（以及GitHub存储库中的信息）提供了构建自己的模型和模拟真实实验所需的所有信息。当您开始构建网络模型时，我们鼓励您在整个构建过程中严格验证您的模型。在Netflux中开发的经过充分验证的模型可以提供对生物网络的概念性理解，以及对网络如何应对新的实验扰动的具体机制预测。

参考文献

[1] Clark AP, Chowkwale M, Paap A, Dang S, Saucerman JJ. Logic-based modeling of biological networks with Netflux. PLoS Comput Biol. 2025 Apr 4;21(4):e1012864. doi: 10.1371/journal.pcbi.1012864.

以往推荐如下：

1. 分子生物标志物数据库MarkerDB

2. 细胞标志物数据库CellMarker 2.0

3. 细胞发育轨迹数据库CellTracer

4. 人类细胞互作数据库：CITEdb

5. EMT标记物数据库：EMTome

6. EMT基因数据库：dbEMT

7. EMT基因调控数据库：EMTRegulome

8. RNA与疾病关系数据库：RNADisease v4.0

9. RNA修饰关联的读出、擦除、写入蛋白靶标数据库：RM2Target

10. 非编码RNA与免疫关系数据库：RNA2Immune

11. 值得关注的宝藏数据库：CNCB-NGDC