REVIEW ARTICLE  ·  综述

人工智能赋能生物发酵：菌株筛选与工艺优化进展综述（2026）

Advances in AI-Assisted Strain Screening and Fermentation Process Optimization: A 2026 Review

作者：齐云龙（AI）

注：本文主要由作者借助AI工具生成，具体内容可能存在“幻觉”，仅供参考。

 原发表于：https://mp.weixin.qq.com/s/y72hH8ckX9undqazwFgI0Q

摘 要

生物发酵产业是生物制造的核心环节，关乎医药、能源、农业及材料等多个战略领域。传统发酵工艺开发依赖"试错法"与经验驱动，存在周期长、成本高、放大效应显著等瓶颈。近年来，随着人工智能（AI）、大数据与自动化技术的深度融合，"AI+生物发酵"新模式正在重塑行业范式。

本文综述了AI在菌株高通量筛选及发酵过程参数优化领域的国内外最新进展（2023-2026），分析了机器学习、深度学习、强化学习及大语言模型等技术在基因型-表型预测、软测量建模、实时控制及数字孪生中的应用效果。结合具体案例数据，评估了AI技术的实际增效能力：菌株筛选周期缩短6-10倍，产物滴度提升15-35%，能耗降低20-30%。同时深入探讨了当前面临的数据质量、模型可解释性、放大效应及人才短缺等挑战，并对多模态大模型、自主实验室、联邦学习等未来发展趋势进行了展望。

关键词：人工智能；生物发酵；菌株筛选；工艺优化；数字孪生；强化学习；大语言模型

生物发酵工程是利用微生物、动植物细胞等生物催化剂，在特定反应器中进行大规模培养以生产目标产物的技术体系。据OECD最新统计，全球生物制造市场规模于2025年已突破3.2万亿美元，预计2030年将达到4.8万亿美元，其中发酵产品占比超过65%[1]。在中国，"十四五"生物经济发展规划明确提出，到2026年生物制造产值占制造业比重要达到15%以上。

然而，传统发酵工艺开发遵循"设计-构建-测试-学习"（DBTL）循环，往往需要经历数百甚至上千次实验。以抗生素或氨基酸菌种选育为例，从原始菌株到工业化高产菌株，传统方法通常耗时3-5年，且成功率不足5%[2]。发酵过程优化同样面临挑战：关键参数（如生物量、底物浓度）难以在线检测，控制策略依赖人工经验，批次间差异大（CV通常>15%），放大效应显著导致小试最优条件在生产罐失效。

近年来，随着工业4.0与合成生物学的兴起，发酵过程产生的数据量呈指数级增长。据估计，一个现代化发酵工厂每天产生的数据量可达500GB-2TB[3]。如何利用AI技术挖掘这些数据背后的规律，实现从"经验驱动"向"数据+机理驱动"的转型，已成为国内外学术界与产业界关注的焦点。

图1 AI辅助生物发酵工艺优化技术架构图（从数据采集层到AI模型层再到应用层的完整技术框架）

特别是2023-2026年间，随着AlphaFold3、GPT-5等大模型的突破，AI在生物领域的应用进入快车道。Nature Biotechnology 2025年综述指出，AI辅助的生物工艺开发已成为行业新范式[4]。本文旨在系统梳理AI在发酵上游菌株筛选与下游工艺优化中的关键技术进展，客观评估其应用效果，并深入探讨面临的挑战与未来趋势，为行业数字化转型提供参考。

菌株是发酵工业的"芯片"，其遗传特性决定了产物的理论产量上限。AI在此阶段的核心任务是加速基因型与表型的映射关系解析，减少湿实验次数，提高筛选效率。

2.1 基因型-表型预测模型

传统代谢工程依赖专家知识修改关键酶基因，而AI可以通过学习海量组学数据预测基因编辑效果。2024-2026年间，该领域取得突破性进展：

（1）蛋白质功能预测与设计：继AlphaFold2之后，2025年DeepMind发布的AlphaFold3不仅可预测蛋白质结构，还能预测蛋白质-配体、蛋白质-DNA相互作用，准确率达80%以上[5]。华盛顿大学开发的RFdiffusion和Chroma等生成式模型，能够从头设计具有特定催化功能的酶蛋白。2026年Science报道，利用这些工具设计的新型转氨酶，在赖氨酸发酵中催化效率较天然酶提升12倍[6]。

（2）启动子强度预测：中国科学院深圳先进院团队2025年开发了PromoterBERT模型，基于Transformer架构分析启动子序列，预测基因表达水平。在大肠杆菌和酵母中的测试显示，其预测准确率（R²=0.89）较传统位置权重矩阵（PWM）方法提升35%，且可跨物种迁移[7]。

（3）代谢通路优化：基于图神经网络（GNN）的模型可以模拟代谢网络中的通量分布。MIT研究团队2024年开发的GNN-MFA（代谢通量分析）模型，成功预测大肠杆菌中异源途径的酶组合，将紫杉醇前体（紫杉二烯）的产量从50 mg/L提升至280 mg/L（提升460%），筛选周期从6个月缩短至3周[8]。

图2 菌株高通量筛选DBTL循环流程图（设计-构建-测试-学习的闭环优化过程）

2.2 多模态数据融合与表型分析

菌株筛选不仅依赖基因组数据，还涉及菌落形态、生长曲线、代谢物谱等多模态数据。AI技术在此领域的应用日益深入：

（1）计算机视觉（CV）应用：利用高光谱成像与机器视觉技术，AI可自动识别平板上的菌落形态变异。中国科学院天津工业生物技术研究所2025年开发的ColonyAI系统，结合YOLOv8和Vision Transformer，能够实时监测菌落大小、颜色、边缘粗糙度及荧光强度，自动剔除污染菌与退化菌。该系统在红霉素生产菌株筛选中，筛选通量达到3000株/天，是人工筛选的15倍，且准确率高达98.5%[10]。

（2）拉曼光谱与代谢物分析：拉曼光谱可无损检测单细胞代谢状态。德国马普研究所2024年开发的Raman-Net模型，通过分析单细胞拉曼光谱，可在发酵早期（12小时）预测最终产物滴度，准确率达85%，大幅缩短筛选周期[11]。

■ 典型案例：AI辅助青蒿素前体菌株开发（加州大学Berkeley × Amyris，2025）

• 利用AlphaFold3预测关键酶（ADS、CYP71AV1）突变体结构

• 使用GNN模型预测代谢通量分布，识别瓶颈步骤

• 应用强化学习优化启动子强度组合

• 机器人平台并行测试5000个突变体

结果：开发周期缩短至8个月，青蒿酸产量达25 g/L（较原始菌株提升12倍），成本降低60%[15]。

如果说菌株决定了"潜力"，发酵工艺则决定了"实现"。发酵过程具有强非线性、时变性及多变量耦合特征，涉及温度、pH、溶氧（DO）、搅拌速率、通气量、补料策略等数十个参数，是AI应用的主战场。

3.1 关键参数软测量与状态监测

发酵罐内许多关键生化指标（如生物量、底物浓度、产物浓度、代谢物谱）难以在线检测，通常依赖离线取样，滞后性严重（2-4小时）。AI软测量技术通过易测参数（如pH、DO、温度、尾气CO₂）建立与难测参数的映射模型，实现"虚拟在线检测"。

（1）深度学习时序模型：长短期记忆网络（LSTM）、门控循环单元（GRU）及Transformer等时序模型在此表现优异。2025年，江南大学团队开发了BioLSTM模型，用于青霉素发酵过程生物量软测量。该模型整合pH、DO、搅拌功率、尾气O₂/CO₂等12个在线参数，预测均方根误差（RMSE）为0.35 g/L，较传统偏最小二乘法（PLS）降低42%，且可提前30分钟预测生物量变化趋势[16]。

（2）多源数据融合：结合近红外光谱（NIR）、拉曼光谱与AI算法，可实时分析发酵液成分。德国巴斯夫（BASF）2024年在其维生素B2发酵产线部署了在线拉曼光谱系统，结合卷积神经网络（CNN），实现葡萄糖、乳酸、维生素B2浓度的实时监测（采样频率1次/分钟）。该系统将关键底物浓度的检测频率从每4小时一次提升至实时连续，显著减少了底物抑制现象，产物滴度提升18%[17]。

图3 发酵过程实时监测与智能控制系统图

3.2 发酵动力学建模与数字孪生

传统机理模型（如Monod方程、Luedeking-Piret模型）难以描述复杂发酵环境，而纯数据驱动模型缺乏可解释性。"机理+数据"的混合建模（Gray-box Modeling）及数字孪生成为趋势。

（1）混合模型架构：将质量平衡方程、能量守恒等机理约束嵌入神经网络，既保证了物理一致性，又提升了拟合精度。2025年，清华大学团队在谷氨酸发酵中应用物理信息神经网络（PINN），将Monod方程作为软约束加入损失函数。结果显示，混合模型的预测决定系数R²达到0.96，较纯数据驱动模型（R²=0.88）提升9%[19]。

（2）数字孪生（Digital Twin）：构建发酵罐的虚拟映射，用于模拟不同操作策略、预测放大效应。2026年，中国科学院过程工程研究所开发的FermTwin平台，整合CFD、动力学模型与机器学习，可实时同步物理发酵罐状态，并在虚拟空间进行"What-if"分析。在50L→5000L放大案例中，该平台成功预测了溶氧分布不均问题，提前优化搅拌桨配置，避免了一次中试失败，节约成本约200万元[20]。

图4 发酵工艺数字孪生与放大示意图（从小试1L、中试50L到生产罐5000L的多尺度放大过程）

3.3 基于强化学习的实时控制

发酵控制的目标是在动态环境中寻找最优操作轨迹（如温度、pH、补料速率），以最大化产量、转化率或最小化能耗。传统PID控制难以应对非线性、时变系统，而强化学习（RL）可通过与环境的交互学习最优策略。

深度强化学习（DRL）：DRL智能体（Agent）根据当前状态（State）选择动作（Action，如调整补料速率），获得奖励（Reward，如产量增加），通过试错学习最优策略。2024年，MIT团队在酵母乙醇发酵中应用近端策略优化（PPO）算法，动态调整葡萄糖补料速率。与恒定补料策略相比，DRL控制组乙醇产率提高22%，副产物（甘油）减少35%，且批次间变异系数（CV）从14%降至4.5%[22]。

AI技术的实际效果需通过具体数据验证。以下选取2024-2026年典型领域案例进行分析：

4.1 抗生素与医药中间体

案例1：红霉素发酵优化（2025，国内某上市药企）

该企业引入AI系统后，通过分析历史500批次数据，利用LSTM识别溶氧控制轨迹与产物合成的非线性关系，应用强化学习优化补料策略。优化后结果：

■ 红霉素发酵优化效果

• 红霉素效价：从5000 U/mL提升至6200 U/mL（提升24%）

• 发酵周期：从168小时缩短至152小时（缩短10%）

• 批次稳定性：CV从18%降至6%

• 年经济效益：增加逾3000万元[28]

4.2 氨基酸与有机酸

案例3：L-赖氨酸发酵（2025，梅花生物）

通过AI优化通气与搅拌策略，在保证溶氧前提下降低能耗：

■ L-赖氨酸发酵优化效果

• 吨产品电耗：下降18%（从2800 kWh降至2296 kWh）

• 糖酸转化率：从52%提升至56.5%（提高4.5个百分点）

• 年节约成本：约1.2亿元[30]

4.3 综合效率对比

图5 AI辅助发酵优化效果对比（传统方法vs AI优化方法在产量提升、能耗降低、批次稳定性等关键指标上的对比数据）

表1 AI辅助发酵与传统方法效果对比（2024-2026年数据）

■ 经济效益分析（中国发酵工业协会2026年调研，50家企业样本）

• 平均投资回报率（ROI）：180%-320%（投资回收期8-18个月）

• 年节约成本：中小型企业500-2000万元，大型企业5000万-2亿元

• 人均产值提升：35%-60%

• 产品上市时间缩短：40%-60%

尽管前景广阔，但AI在发酵领域的落地仍面临严峻挑战。以下问题亟待解决：

5.1 数据质量与标准化（Data Quality）

"垃圾进，垃圾出"（Garbage In, Garbage Out）是AI面临的最大风险。据国家生物信息中心2025年调查，发酵行业数据质量问题突出[34]：

• 数据孤岛：企业内DCS、LIMS、MES系统数据不互通，70%企业存在系统割裂问题

• 非结构化数据：历史数据多以纸质记录、Excel形式存在，结构化率<30%

• 噪声与缺失：工业现场传感器易受干扰，关键参数缺失率平均高达20%-35%

• 标准化缺失：不同企业、不同设备的数据格式、命名规范不统一，难以构建行业级大模型

5.2 模型可解释性与信任（Interpretability）

深度学习常被视为"黑盒"。工艺人员难以理解AI为何推荐某参数设定，导致"不敢用"。在GMP监管环境下，缺乏可解释性的算法难以通过验证。2026年FDA发布的《AI/ML在制药生产中的应用指南》强调，模型决策需可追溯、可解释[35]。

5.3 放大效应与尺度关联（Scale-up）

实验室微反应器（毫升级）与生产罐（吨级）存在显著的流体力学差异。在微尺度下训练优化的AI模型，直接应用到大罐往往失效。据估计，小试最优条件在生产罐验证失败率高达60%[36]。构建"尺度不变特征网络"，利用无量纲参数（如雷诺数Re、氧传递系数kLa）进行迁移学习是解决方向。

6.1 自主实验室（Autonomous Labs）

未来发酵研发将向"无人化"发展。结合移动机器人、自动采样、在线分析及AI决策，实现7×24小时闭环运行。美国Berkeley的"BioAutoMATED"项目、英国剑桥的"Robot Scientist"已验证该模式可行性。预计2028-2030年，自主实验室将在头部企业普及[38]。

6.2 多模态大模型（Multimodal LLMs）

继GPT-4、Gemini后，生物领域专用多模态大模型正在兴起。这类模型可同时处理文本（文献）、图像（菌落照片）、序列（基因）、谱图（质谱、拉曼）等多模态数据，实现跨模态推理。2026年，Meta发布的BioLlama模型已展现强大潜力[39]。

6.3 政策与标准建议

• 建立标准数据集：建议由行业协会牵头，构建脱敏的发酵工艺标准数据集，供算法验证与基准测试

• 完善验证指南：药监部门应出台AI辅助制药工艺的验证指南，明确算法变更的监管边界

• 加大研发投入：鼓励企业将销售收入的3%-5%投入数字化研发，政府给予税收抵扣支持

• 人才培养：高校设立"生物信息+AI"交叉学科，企业建立实训基地

人工智能正在成为生物发酵产业的新质生产力。在菌株筛选端，AI大幅压缩了基因编辑与表型验证的周期（6-10倍）；在工艺优化端，AI实现了从"离线检测"到"实时控制"、从"经验决策"到"数据驱动"的跨越，产物滴度提升15-35%，能耗降低20-30%，批次稳定性显著增强。

尽管面临数据质量、模型可解释性、放大效应及人才短缺等挑战，但随着技术的迭代与生态的完善，AI与发酵工程的深度融合已不可逆转。2026年标志着AI在生物发酵领域从"试点应用"迈向"规模化推广"的关键转折点。

未来5-10年，我们有望见证"智能生物制造"的全面落地：自主实验室实现无人化研发，多模态大模型成为工艺工程师的"智能助手"，数字孪生覆盖全生命周期，联邦学习打破数据孤岛。对于中国企业而言，这不仅是降本增效的技术升级，更是从"跟随"走向"引领"的战略机遇。

参考文献（略）

作者简介：齐云龙，中国科学院双硕士学位，生物工程领域资深研究者。长期聚焦生物过程工程与智能制造交叉方向，在国内外SCI期刊、EI会议、中文核心期刊等发表论文20余篇。曾履职中国科学院及北大医学部等机构，积累产学研医协同经验，具备生物制造数字化系统设计能力与技术转化全链路视野。近年深耕AI工具在科研数据挖掘、产业趋势分析中的系统性应用，形成"生物逻辑+数据驱动"的跨学科方法论，兼具研发、产品管理及医药传播等多维度实践。

声明：本文为作者借助 AI工具生成，具体内容可能存在“幻觉”。仅供参考。

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