“人皮令”下一皮难求，谁最可能成为宝贵人皮的平替？
原文发表于：“大橡科技”公众号
6月20日，国家药监局药审中心发布《局部起效化学仿制药体外释放（IVRT）与体外透皮（IVPT）研究技术指导原则（试行）》（以下简称《指导原则》），引发业内强震，史称“人皮令”。
图 1 国家药监局颁布“人皮令”
IVRT用于评估制剂的药物释放率，IVPT用于评价药物经皮渗透行为、模拟药品在生理条件下的透皮过程。《指导原则》主要适用于皮肤外用或经皮给药局部起效的半固体化学仿制药（软膏剂、乳膏剂、凝胶剂）。
皮肤局部给药、局部起效化学仿制药已成为全球研发热点。随着《指导原则》的颁布实施，行业准入门槛大大提高，极可能导致“一皮难求”的局面。在此监管框架下，相关企业主要面临严峻挑战：
①实验材料获取困难：
需合法、符合伦理、稳定的离体人皮来源；确保皮肤质量（如年龄、解剖部位）符合要求，储存条件（-20℃以下）及屏障完整性证明等。
②实验复杂度显著提升：
人类供体本身差异大，例如与青年供体相比，老年供体的皮肤渗透率可高达其2倍；即使同一供体，腹部和背部渗透率差也高达40%，这迫使《指导原则》要求人皮来源需要来自4~6个不同人供体，每个供体至少4个皮肤样本，皮肤获取难度显著增加，渗透参数需计算90%置信区间，多批次参比制剂平行对照，这使得实验周期大幅延长，操作难度成倍增加。
③研发成本急剧攀升：
离体人皮面临供应短缺和保存条件苛刻的双重压力；商业人皮模型单价高；多供体要求进一步增加材料成本；总体实验成本远超使用动物皮肤或人工膜的常规方案。
那么，可否还有其它的选择呢？
皮肤是人体最大的器官，主要分为：表皮、真皮、皮下组织三部分（见图1），结构较为复杂。为了测试某些材料的毒性或药物和化妆品对皮肤的功效，往往需要进行动物实验。但是随着“3Rs（减少、替代、优化）原则”的正式提出，越来越多的国家考虑到动物的权益，提出尽量减少动物实验，采取适当的手段和材料替代动物实验，并且越来越多的国家加入到禁止化妆品动物实验的队伍中[1-3]。对动物实验的限制刺激了先进体外皮肤模型的发展。
此外，小鼠等动物和人类皮肤间存在显著性差异，如厚度和毛发差异，以及除了脚垫外，老鼠的皮肤没有汗腺，因此迫切需要建立尽可能模仿人类皮肤的替代体外系统。
图 2. 人体皮肤基本结构的示意图，突出显示了各种层次及其复杂组成。
类器官芯片产品的功能与来源组织或器官高度相似，具有自我更新和组装能力，随着类器官监管政策的推进，预期在多领域具有广阔的应用前景。
中国食品药品检定研究院化妆品安全技术评价中心林铌等撰文指出[4]，类器官和器官芯片等新型复杂体外模型不仅是当前国际前沿和科研热点，在国内外应用于药物临床前开发、新药进入临床试验申请（Investigational new drug，IND）和监管科学方面也已有成功案例。
皮肤类器官和皮肤芯片的出现，克服了传统2D培养和动物模型的局限，能更真实地模拟皮肤结构与功能。皮肤芯片(Skin-on-a-Chip)结合了类器官的三维组织复杂性和芯片的动态微环境，能够模拟皮肤的生化和生理特性，被认为有望部分替代传统的二维细胞培养、动物实验，甚至现有的人工重组皮肤模型。相比传统体外皮肤模型，皮肤芯片具有药物和皮肤消耗少，样品体积小，可以模拟皮肤循环的连续流动，能更好地进行细胞及细胞-基质间的交流和血管化等优点。
01
中国相关监管政策与标准
在中国，监管政策环境对类器官芯片等新技术持支持和鼓励态度。
为弥补药品、化妆品行业飞速发展与检测技术方法不足之间的缺口，中国食品药品检定研究院（以下简称“中检院”）公开表示，要大力推进类器官和器官芯片模型可以很好地相关技术研究与应用。
药物研发领域的政策支持与要求
在药品监管方面，国家药品监督管理局(NMPA)及药品审评中心(CDE)积极探索将类器官、器官芯片等新模型用于药物非临床研究的评价。
2021年，CDE发布了《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则(试行)》和《基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则(试行)》，首次在官方技术指导中鼓励采用二维或三维组织模型、类器官和微流体模型等替代传统动物模型，用于支持药物的有效性和安全性研究。两项监管政策的出台，表明了中国药品监管部门对于类器官和器官芯片等仿生模型技术的积极态度，鼓励通过此类技术平台进行药物体外测试和评价[5,6]。
2023年10月，CDE发布了《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则(征求意见稿)》，进一步明确指出：当缺乏相关动物模型时，基于细胞和组织的模型(如二维或三维组织培养、类器官和微流体模型等)可以为非临床有效性和安全性评价提供有用的补充信息。
上述原则于2024年1月正式发布，成为监管部门指导干细胞及再生医学产品研发的重要文件，标志着类器官芯片等体外模型的数据开始被官方纳入药物研发评价体系，为相关技术在新药审评中的应用铺平了道路。
2024年，监管层面对类器官芯片的支持更加明确。
2024年6月，CDE发布的《肿瘤治疗性疫苗非临床研究技术指导原则(征求意见稿)》中提到：若采用传统动物进行非临床研究不可行时，可考虑采用类器官等新技术、新方法开展探索性研究。
2024年10月，CDE又发布了《模型引导的罕见病药物研发技术指导原则(征求意见稿)》，首次在官方文件中将器官芯片数据列为非临床研究数据来源之一，指出定量药理学研究的数据包括但不限于基因、分子、细胞、类器官、器官芯片、动物等多层面的数据。这意味着，在罕见病等特殊药物研发中，监管部门允许甚至鼓励利用类器官芯片等新模型获取的数据来支持研发决策。
另外，中国政府将包括类器官芯片在内的生物医学新技术纳入了国家科技规划和产业政策支持范围。例如，《中华人民共和国国民经济和社会发展第十四个五年规划和2035年远景目标纲要》中明确提出要发展高端医疗装备和创新药物，支持干细胞与再生医学、生物技术药物等领域的创新。在《“十四五”生物经济发展规划》等文件中，也强调要推动器官芯片等医学工程技术的发展和应用。这些顶层设计为类器官芯片技术提供了良好的发展环境。
在科研资助上，国家自然科学基金、重点研发计划等也设立了相关项目，支持类器官和器官芯片的基础研究与应用探索。
可见，我国在药物研发领域对皮肤类器官芯片持支持和开放态度。政策文件鼓励科研和企业在非临床研究中探索使用类器官芯片模型，以补充或替代传统动物实验。这为相关技术在新药发现、安全性评价中的应用提供了政策依据。
Cell旗下Med期刊（IF:11.80）近日发表香港中文⼤学等多个单位联合团队的文章“Organoids and organs-on-chips: Recent advances, applications in drug development, and regulatory challenges（类器官和器官芯片：最新进展、药物开发中的应用和监管挑战)”[7]，更详细地介绍了美国、欧盟、ICH（人用药品技术要求国际协调理事会）和中国等监管机构对于类器官和器官芯片在药物评估中的政策和行动。
02
皮肤芯片研究进展与应用
那么，当前皮肤芯片相关研究进展到底如何，能应用在哪些方面呢？
《中国医院药学杂志》曾在去年底刊发黑龙江中医药大学贺雨欣等的《皮肤芯片的研究进展及应用》，列举了部分相关进展，对其在皮肤病建模、疾病诊断及治疗、药物及化妆品三方面的应用进行了介绍[8]。
Jeong等[9]构建了一种老化的全层皮肤等效模型，该模型能反映昼夜节律的机械刺激，有助于体外药物疗效评估和新化妆品研发，从而加快无法在动物身上进行试验的药物的开发，极大缩短皮肤病新型治疗剂的开发周期。
近日，南通大学学者在Burns & Trauma（IF:9.60）发表题为“Organoids/organs-on-chips towards biomimetic human artificial skin（类器官/芯片器官向生物仿生人工皮肤的方向）”的综述文章[10]，多方面总结了皮肤芯片研究中的重要进展：
· 表皮芯片（EoC）
o 功能：用于研究表皮屏障功能、药物渗透及皮肤炎症（如银屑病、特应性皮炎）。
o 进展：已开发出含跨上皮电阻电极的芯片，可实时检测屏障功能（如区分刺激物与非刺激物，准确率超99%）；部分模型加入黑色素细胞，能评估美白效果；还有模型整合感觉神经元，模拟皮肤神经交互，研究糖尿病相关皮肤神经病变。
· 全厚度皮肤芯片
o 功能：包含表皮和真皮层，模拟表皮-真皮交互作用，用于伤口愈合，紫外线损伤及药物透皮吸收研究。
o 进展：通过3D生物打印技术构建出含成纤维细胞和角质形成细胞的多层结构，如利用胶原-PCL支架打印的模型，其屏障功能优于传统静态培养；部分模型加入皮下脂肪层，提升了对皮肤代谢和机械支持的模拟。
· 血管化皮肤芯片
o 功能：模拟皮肤血管网络，解决传统模型无血流的缺陷，用于研究血管疾病、伤口愈合及药物输送。
o 进展：利用3D生物打印或微流控技术构建可灌注血管通道，如用尼龙丝在胶原凝胶中形成血管通道，内皮细胞覆盖后实现营养输送；含血管的模型可评估药物经皮吸收后进入血液循环的过程。
· 毛囊芯片
o 功能：研究毛囊发育、脱发机制及再生治疗。
o 进展：通过微流控芯片或3D生物打印，诱导毛囊干细胞自组装形成毛囊结构胚芽，移植后可生成毛发；部分模型能模拟毛囊生长周期，为脱发治疗提供测试平台。
文章的研究证明：皮肤芯片可通过调节流速模拟皮肤血液循环，可用于评估化学物质的刺激性、渗透性（如咖啡因、水杨酸和睾酮透过皮肤的效率）。
图3. 全厚度皮肤芯片模型的开发与评估。a，全厚度皮肤芯片的设计，与人类成纤维细胞和N/TERT 角质形成细胞共培养的皮肤模型及皮肤培养过程和用于进行渗透测试的实验设置。b，构建皮肤模型的步骤以及进一步开发高级皮肤模型的步骤。展示了4天、7天和15 天后的组织模型。
Science Advances (IF:12.50)[11]最近一篇研究论文介绍了一种多层皮肤球体，可表现出类似皮肤的屏障特性，该模型在筛选护肤品和药物、毒性测试和疾病建模方面具有广阔的应用前景。
MATERIALS TODAY BIO (IF:10.20)[12]最近也报道了一种可灌注的3D血管化皮肤模型，整合了三种细胞类型：新生儿包皮成纤维细胞、人表皮角质细胞和人脐静脉内皮细胞，成功开发了具有血管结构的皮肤模型，可用于高级体外研究和再生治疗。
在具体应用方面，中国医药工业研究总院胡阳阳等发表题为《微流控芯片应用于皮肤领域研究的创新探索》论文[13]认为，微流控芯片在皮肤上的应用具有广阔前景。原因如下：①有利于制备粒径可控、均匀的透皮递送载体，甚至可直接进行无载体皮肤给药；②可用于经皮监测，用于疾病的早期发现；③建立的体外皮肤模型优于传统模型，并可代替动物皮肤进行药物筛选或皮肤病建模。
皮肤芯片应用方向如下图所示：
图4. 皮肤类器官/皮肤芯⽚的应用。皮肤类器官/皮肤芯片主要应用方向：(a) 生物基础研究, (b) 疾病建模, (c) 皮肤重建和伤⼝愈合, 以及(d)药物筛选和测试[12]。
近年，器官芯片模型逐步开始应用于新原料药的研发和测试中，在未来更有望成为新药研发、测试的有力工具。
在疾病模型方面，有研究构建了银屑病、特应性皮炎等皮肤病的芯片模型，通过共培养免疫细胞和皮肤类器官来模拟炎症反应。
此外，皮肤类器官芯片在伤口愈合研究、皮肤感染模型以及皮肤光损伤测试中也展现出应用潜力。
我国科研人员研发了具有致密皮肤屏障的表皮芯片模型，已完成对十多种常用原料的检测验证，器官芯片产生的数据结果与动物试验结果具有较好的相关性，有望作为皮肤刺激性筛选的替代模型。
在化妆品领域，皮肤类器官芯片同样适用，可大大减少对动物实验的依赖。
03
发展趋势及未来展望
未来皮肤芯片模型的改进可集中在以下几方面：创建自给自足的微流控系统、实现微血管的完全复制、整合多种细胞类型、创建模块化微流控回路、实现先进组织工程与皮肤芯片方法的协同[14]。
未来3-5年该领域将呈现以下几个关键趋势：智能化与自动化整合、个体化医疗应用深化、微生物组-皮肤互作研究、全身性多器官芯片整合、可穿戴和植入式应用等。
随着技术成熟和应用拓展，皮肤类器官芯片将在护肤品安全评价、精准医疗和药物研发中扮演越来越重要的角色，成为生物领域的关键创新平台，以其来替代“人皮”可能为期不远。
参考文献：
[1] Sreedhar, Dharmagadda, et al. Ban of cosmetic testing on animals: A brief overview. International Journal of Current Research and Review 12.14 (2020): 113.
[2] Silva, Rita José, and Slobodanka Tamburic. A state-of-the-art review on the alternatives to animal testing for the safety assessment of cosmetics. Cosmetics 9.5 (2022): 90.
[3] Laakkonen T. Skin-on-chip alustan kehittäminen ja karakterisointi[D]. T. Laakkonen, 2025.
[4] 林铌,张凤兰,余振喜,等.从化妆品监管科学角度探讨类器官及器官芯片的发展现状、趋势与启示[J].药学研究,2024,43(04):352-358.DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2024.04.008.
[5] 傅丽霞,张秀莉,庞晓丛,等.类器官和器官芯片在新药评价中的应用及国内外监管现状分析[J].中国临床药理学杂志,2023,39(18):2724-2730.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.18.029.
[6] 程玮璐,王泽华,张译丹,等.类器官技术在医疗领域的应用和监管挑战[J].中国组织工程研究,2025,29(01):202-210.
[7] Zhou L, Huang J, Li C, et al. Organoids and organs-on-chips: Recent advances, applications in drug development, and regulatory challenges[J]. Med, 2025, 6(4).
[8] 贺雨欣,文武龙,张炜烨,等.皮肤芯片的研究进展及应用[J].中国医院药学杂志,2024,44(22):2655-2660.DOI:10.13286/j.1001-5213.2024.22.15.
[9] Jeong S, Kim J, Jeon HM, et al. Development of an aged fullthickness skin model using flexible skin-on-a-chip subjected to mechanical stimulus reflecting the circadian rhythm[J]. Int J Mol Sci, 2021, 22(23):12788.
[10] Huang Y, Wu X, Xu Y, et al. Organoids/organs-on-chips towards biomimetic human artificial skin[J]. Burns & Trauma, 2025: tkaf029.
[11] Chen Z, Kalhori D, Rakhshani F, et al. Hydrodynamically generated multilayer skin spheroids enable in vitro screening of biologically active ingredients and toxicity tests[J]. Science Advances, 2025, 11(19): eadu1251.
[12] Maggiotto, Federico, et al. 3D bioprinting of a perfusable skin-on-chip model suitable for drug testing and wound healing studies. MATERIALS TODAY BIO 33 (2025).
[13] 胡阳阳,罗华菲.微流控芯片应用于皮肤领域研究的创新探索[J].中国医药工业杂志,2024,55(05):593-603.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2024.05.001.
[14] Sutterby E, Thurgood P, Baratchi S, et al. Microfluidic skinon-a-chip models:toward biomimetic artificial skin[J]. Small,2020, 16(39):e2002515.
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