1986年6月，美国FDA批准了Muromonab-CD3（Orthoclone OKT3），这是全球首个获批用于人体治疗的单克隆抗体药物。40年后的今天，抗体药已经发展成为现代生物医药产业最重要的创新领域之一，而OKT3正是这一切的起点。
一、从实验室发现到全球首个抗体药
1975年，Georges Köhler和César Milstein建立杂交瘤技术，为单克隆抗体产业奠定基础。在这项工作之前，研究人员只能获得多克隆抗体，特异性和一致性有限。Köhler和Milstein通过将产生抗体的B细胞与骨髓瘤细胞（无限增殖）融合，创造了能够长期稳定分泌单一特异性抗体的杂交瘤细胞株。这个划时代的奠基性重要工作1975年发表在了Nature上1，该论文也是抗体领域被引用次数最高的论文(Google Scholar数据26,000+次，WoS也有上万次)。
随后Dana-Farber癌症研究所Stuart Schlossman团队与Ortho Pharmaceutical公司合作开发了OKT系列抗体，并发现OKT3能够结合T细胞表面的CD3复合物，从而抑制移植排斥反应。该开创性工作1979年发表在Science杂志上2。由于这篇具有重要里程碑意义论文的第一作者是一位华人，笔者就借机多说几句。该华人是 Patrick C. Kung（孔仲书，Patrick Chung-Shu Kung）是一位华裔美籍科学家，1947年出生于南京，幼年随家人迁居台湾，在高雄长大。1968年毕业于台湾辅仁大学（Fu Jen University）。1969年前往美国留学。1974年获得加州大学伯克利分校（UC Berkeley）博士学位。随后在MIT著名免疫学家兼诺奖得主David Baltimore实验室开展博士后研究。1979年发表上述Science论文时，Patrick C. Kung系位于美国新泽西州的当时的强生子公司Ortho Pharmaceutical公司的雇员。除了OKT3之外，他还参与开发了著名的OKT4（CD4）和OKT8（CD8）等一系列T细胞分型抗体。从对抗体产业影响角度来看，Patrick Kung可以被视为全球抗体药物产业最早期的华人开拓者之一。
Ortho Pharmaceutical随后推进OKT3抗体的临床开发，并于1986年获得FDA批准。而Ortho Pharmaceutical公司则经历了Ortho Pharmaceutical → Ortho-McNeil （1993）→ Janssen Pharmaceuticals → Johnson & Johnson Innovative Medicine的传承和历史演变，现在Ortho这个品牌已经退出了历史舞台，但是时至今日，江湖上仍然在流传该公司的传奇。笔者也借本文致敬Ortho以及40年前成功开发出了全球第一个获批上市的单克隆抗体药的科学家们。
二、上市版图与中国情况
OKT3首先在美国获批，随后在德国及欧洲多个国家上市，用于治疗肾移植、心脏移植和肝移植急性排斥反应。但该药由于多种原因从未中国获批上市。
三、辉煌与局限
OKT3显著提高了器官移植成功率，但其100%鼠源抗体属性导致严重免疫原性问题。患者可产生HAMA反应（Human Anti-Mouse Antibody response，即人抗鼠抗体反应，是指人体免疫系统识别并攻击鼠源单克隆抗体，从而产生针对鼠抗体的抗体应答现象）。并可能发生细胞因子释放综合征。随着人源化抗体和更安全免疫抑制剂出现，其临床应用逐渐减少。
四、商业表现
公开资料并未系统披露OKT3的峰值销售额及累计销售额。由于主要用于相对有限的移植领域，其商业规模远低于后来的Humira、Rituxan等重磅抗体药物。但其对抗体产业的深远意义要远超商业成绩。
五、退市原因
2010年，强生主动将OKT3撤出市场。主要原因包括严重不良反应、较高免疫原性、新一代抗体药与免疫抑制剂替代以及临床使用量持续下降。
六、历史地位
OKT3首次证明单克隆抗体能够成为真正的治疗药物；建立了抗体药监管审批路径；推动了嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体技术的发展；吸引全球资本进入抗体药赛道；并最终为双抗和ADC时代奠定基础。
结语
40年后的今天，全球已有超过百种治疗性抗体药物获批上市。从OKT3到Herceptin、Rituxan、Humira，再到ADC和双抗，现代抗体药产业的发展轨迹都能追溯到1986年的这次历史性批准。OKT3虽然早已退市，但它永远是抗体药时代的开创者。
参考资料
1. Georges Köhler, and Cesar Milstein. "Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity." nature 256, no. 5517 (1975): 495-497.
2. Patrick C Kung, Gideon Goldstein, Ellis L. Reinherz, and Stuart F. Schlossman. "Monoclonal antibodies defining distinctive human T cell surface antigens." Science 206, no. 4416 (1979): 347-349.
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