在长期群体免疫背景下对全细胞和无细胞百日咳疫苗的评估

Ewa Szwejser-Zawislak

摘要

自从百日咳疫苗在20世纪40年代被引入并显示出在降低与该疾病相关的发病率和死亡率方面非常成功之后，改进疫苗组成和疫苗接种方案的可能性已经成为持续关注的主题。因此，作者见证了百日咳疫苗接种政策的相当大的异质性，这仍然超出了普遍的共识。许多与百日咳相关的死亡仍然发生在低收入和中等收入国家；然而，这些死亡可归因于这些国家疫苗接种覆盖率的差距和有限的医疗保健，而不是由灭活和去毒的全细胞病原体(wP)组成的第一代百日咳疫苗的低效。在许多国家，特别是高收入国家，在20世纪90年代转向使用无细胞百日咳疫苗，以降低接种后不良事件的发生率，从而提高接种疫苗的儿童比例。然而，在过去几十年中收集的流行病学数据，甚至在那些高收入国家中，显示出百日咳流行率和发病率的增加，引发了关于百日咳复发的原因和当前百日咳预防策略的有效性，以及关于可用的百日咳疫苗和免疫计划的效力的广泛辩论。本文从长期免疫和疫苗效力的角度，对评价全细胞和无细胞百日咳疫苗使用的科学报告进行了系统综述。

关键词:

百日咳； 百日咳博德特氏菌； 无细胞百日咳疫苗； 全细胞百日咳疫苗； 无细胞百日咳疫苗；DTaP； Tdap； DTwP

1.介绍

百日咳又称百日咳（咳嗽一百天），是一种传染性极强的呼吸道疾病，主要由名为百日咳博德特氏菌。这是一种导致无法控制的剧烈咳嗽的疾病，最常影响婴儿和幼儿，并且可能是致命的，尤其是在1岁以下的婴儿中。然而，值得注意的是，百日咳可影响任何年龄的人。一些潜在的疾病，如哮喘和慢性阻塞性肺病，被报道为百日咳的危险因素。预防百日咳的最好方法是接种疫苗。自从开发出由解毒和热灭活细菌(全细胞百日咳，wP)悬液组成的第一代百日咳疫苗以来，国家免疫计划中使用的百日咳疫苗类型和时间表已经发生了变化。在20世纪40年代后期，Pearl Kendrick、Grace Eldering和Loney Gordon开发了一种包含白喉和破伤风类毒素以及全细胞百日咳成分的联合疫苗，以获得DTP疫苗，该疫苗被广泛采用。美国儿科学会传染病委员会于1944年建议并于1947年推荐常规使用这种疫苗，该建议后来被其他国家采纳。1974年扩大免疫规划(EPI)建立后，疫苗接种覆盖率有所提高。到了20世纪80年代早期，针对百日咳的大规模疫苗接种大大降低了与该疾病相关的发病率和死亡率。此后不久，随着百日咳的风险显著降低，人们的注意力从该疾病的风险转移到了对疫苗副作用的担忧。人们开始怀疑wP疫苗的安全性，这导致人们对这种制剂的接受度下降；在一些国家，它的使用被完全拒绝。例如，在英国和美国，大众媒体和电视纪录片节目广泛报道了对这种疫苗安全性的担忧，如“DTP:疫苗轮盘”(WRY-TV，1982)，导致覆盖率下降。在日本，由于两起疑似疫苗相关的儿童死亡事件的曝光，政府于1975年暂停了百日咳疫苗接种。两年后，疫苗接种计划的中止导致百日咳病例增加，40人死亡。在DTP中广泛评估了wP的反应原性，百日咳成分被证明是这些联合疫苗毒性的主要因素。报告的不良反应从局部反应(注射部位的发红、肿胀和疼痛)到全身反应(发热、持续哭闹，以及罕见情况下的脑病)不等。对安全性的关注最终导致了第一种无细胞百日咳疫苗(aP)的开发，即Sato等人开发的日本疫苗，其含有来自B.百日咳与明矾混合作为辅助剂。与日本全细胞百日咳疫苗相比，这种aP疫苗具有更好的安全性，同时表现出相当的功效，因此被用于两岁儿童。日本疾病发病率的稳步下降证明了这种疫苗的有效性。第一项关于aP疫苗的随机对照研究在瑞典进行，研究了两种日本疫苗，一种含有甲醛灭活的PT和FHA，另一种只含有PT类毒素，并与安慰剂对照进行了比较。该研究证实了aP比wP疫苗具有更好的安全性，并证明了在两次接种后，经培养证实的百日咳预防效力约为80%。其他国家也采用了类似的方法生产无细胞疫苗，通常使用额外的抗原，如pertactin和血清型2和3菌毛，与白喉和破伤风类毒素(DTaP)结合使用。开发了含有多达五种成分的制剂，几项功效试验清楚地表明，aP疫苗能够提供与最有效的wP疫苗相当的短期保护，且局部和全身反应较少。到20世纪90年代末，大多数高收入国家已经转用DTaP，尽管较便宜的DTwP仍然是中低收入国家的首选疫苗。还值得注意的是，波兰仍然是欧盟中唯一在国家儿童免疫计划中使用wP的国家。

关于使用wP疫苗可能导致严重不良反应的调查最终未能产生任何证据。因此，世界卫生组织(WHO)发表了其立场，认为wP疫苗可用于7岁以下儿童的初始剂量和第一次加强剂，因为没有证据表明禁用wP疫苗。因此，wP或aP疫苗都可用于7岁以下的人群。与wP疫苗类似，除破伤风和白喉疫苗成分外，儿科无细胞疫苗(aP)可与其他疫苗联合使用，例如流感嗜血杆菌血清型b (Hib)或灭活脊髓灰质炎(IPV)。

许多国家转向使用aP成分有助于提高人群对百日咳疫苗接种的接受度，从而提高疫苗接种覆盖率。然而，二十多年来，在欧洲以及世界其他地区，已经观察到病例数量在逐渐增加。此外，据报道，年龄较大的儿童、青少年和成人的百日咳发病率增加。虽然在大多数国家对成人百日咳的监测不足，但主要在儿童早期接种aP疫苗的地区观察到该年龄组百日咳发病率的增加。因此，已发表的报告指出，aP疫苗诱导的免疫力比wP疫苗诱导的免疫力减弱得更快。DTaP疫苗接种诱导了足够的但不持久的免疫反应。事实上，在婴儿初级免疫中从wP到aP的转变被认为至少是几个国家报告病例增加的部分原因。因此，世界卫生组织建议，只有在国家免疫计划中能够保证加强剂的情况下，才考虑转换 (百日咳疫苗:世卫组织立场文件，2015年8月—建议，2016年；https://www.who.int/publications/i/item/WHO-WER9035；于2022年11月27日访问)。

百日咳发病率的增加引发了对当前百日咳预防策略有效性的广泛专家辩论。根据专家的考虑，百日咳发病率增加的最可能原因(图1)包括:

图1.近几十年来百日咳发病率增加的可能原因。

· 

1. 百日咳杆菌在疫苗(尤其是aP疫苗)施加的选择性压力下的进化；

2. 疫苗接种产生的免疫力减弱(在aP疫苗的情况下更快)；

3. B.无症状携带者传播百日咳；

4.百日咳监测和诊断方法的改进。

· 

疫苗接种覆盖率低和对使用疫苗的排斥增加也是影响百日咳流行病学的因素。最近，反疫苗运动被世卫组织列入其关于全球健康十大风险的报告(https://www . who . int/news-room/spot light/ten-threats-to-global-health-in-2019；于2022年11月27日访问)。这场运动被视为对疫苗可预防疾病的斗争中取得的进展的威胁。人们选择不接种疫苗的原因很复杂，包括缺乏信心、自满和难以获得。也有一些人声称出于宗教原因不为自己或孩子接种疫苗。

近年来，在疫苗接种策略和可用疫苗效力的背景下，文献中对百日咳发病率的增加给予了很多关注。本文从长期免疫和疫苗效力的角度，对评价wP和aP疫苗使用的科学报告进行了系统综述。

2.无细胞和全细胞百日咳疫苗诱导不同免疫应答

既往感染产生的天然免疫被认为比接种疫苗产生的免疫更有效，百日咳也不例外。在识别阶段，B.百日咳被宿主体内的固有免疫细胞检测到，提供第一道直接防御。在识别细菌时，存在于肺粘膜表面的肺泡巨噬细胞在它们被识别时迅速吞噬并杀死细菌。另一方面，细菌毒力因子发挥有效的免疫调节活性，可通过抑制抗原进入引流淋巴结或增强淋巴细胞的传递来调节发病机制B.百日咳。已证明百日咳毒素(PT)通过抑制树突细胞向来自肺的引流淋巴结迁移来限制早期适应性免疫反应。此外，Holubova等人证明了B.百日咳丝状血凝素(Fha)和菌毛(Fim)是鼻腔感染和传播的关键。就免疫反应的触发而言，疫苗接种和自然感染之间的差异主要在于不同的进入途径(粘膜与全身)和抗原/免疫原向抗原呈递细胞的呈递。一些作者还描述了aP免疫诱导的免疫与自然感染和wP疫苗诱导的免疫之间的差异。已证明自然感染和wP疫苗接种诱导Th1-和Th17-主导的反应。相反，用明矾作为佐剂配制的aP疫苗诱导Th2-主导的应答，如细胞因子如IL-4和IL-5水平的显著增加和IFN-γ水平的轻微增加所证明的。

最近的科学报告描述了上呼吸道和下呼吸道内的特定组织驻留记忆T细胞(Trm)在减少传播和诱导对百日咳的长期保护中的重要性。CD4分泌的IL-17A+Trm细胞已被证明参与清除B.百日咳并促进嗜中性粒细胞，特别是Siglec-F的募集+(一种通常在小鼠嗜酸性粒细胞上表达的凝集素)嗜中性粒细胞，再感染时进入鼻粘膜。根据博克纳等人的研究，缺乏IL-17的小鼠不能清除B.百日咳来自鼻粘膜。在B.百日咳感染期间，产生IL-17的CD69+CD4+ Trm细胞在包括鼻腔在内的上呼吸道和下呼吸道中积累，并且在再次暴露后它们的水平显著升高，以提供针对定居和再感染的保护。维尔克等人提出的结果显示，与用含aP的疫苗免疫相比，用含wP的疫苗免疫导致导致小鼠再次暴露于百日咳杆菌后CD69+CD4+ Trm细胞在上呼吸道内积聚。此外，在狒狒中，施用含wP的疫苗显示出显著降低鼻咽内的百日咳杆菌载量，并防止细菌传播给其他未感染的动物。此外，在狒狒中，施用含wP的疫苗显示出显著降低了死亡率B.百日咳鼻咽内的负荷，并防止细菌传播给其他未受感染的动物。在同一项研究中，用含aP的疫苗进行免疫显示出可以保护动物免受疾病症状的影响，但不能缩短动物的免疫反应时间B.百日咳在鼻咽内的停留时间，并防止传播给未感染的狒狒。这些差异可以解释为什么用aP疫苗免疫不足以诱导对感染的局部反应和抵消持续的感染负担B.百日咳在上呼吸道内。此外，在接种aP疫苗的个体中，没有检测到Th1和Th17淋巴细胞活性的增加，即使在随后再次接种aP疫苗后也是如此。相反，在用wP疫苗免疫和用wP或aP疫苗加强免疫的个体中，描述了Th1和Th17细胞的扩增。由含aP和wP的疫苗诱导的免疫反应的主要差异在图2。

图2.对自然的不同免疫反应B.百日咳用含有全细胞百日咳组分或无细胞百日咳组分的疫苗进行感染和免疫。

可用的免疫学数据表明，Th1和Th17介导的免疫反应和Trm细胞的形成是细菌清除和长期保护所必需的。然而，抗体在预防疾病方面同样重要。虽然已经对这两种类型疫苗诱导的T细胞免疫进行了充分的研究，但对百日咳疫苗接种后的B细胞应答的关注要少得多，即使潜在有效的百日咳疫苗是根据抗原特异性抗体(Ab)水平选择的。为了识别疫苗诱导记忆的更好的标记，Weaver等人分析了百日咳疫苗的长期免疫，并观察到与aP免疫的小鼠相比，对wP疫苗接种的反应的特征在于引流淋巴结(dLNs)中的T滤泡辅助细胞和血清中CXCL13水平的显著增加。此外，该研究显示，只有用wP疫苗免疫才导致产生B.百日咳-特异性记忆B细胞。最近的研究还表明，与用aP疫苗进行初次免疫相比，用wP疫苗对小鼠进行初次免疫导致对dLNs内的局部生发中心刺激和记忆B细胞反应的更快和更强的刺激，以及在骨髓内诱导的浆细胞呈现更广泛的抗原和同型多样性。重要的是，这些结果表明，与T细胞应答相反，aP疫苗的第一剂决定了对wP加强接种的免疫应答，由aP诱导的B细胞谱和抗体产生被wP加强重新定向，并导致诱导具有更广泛同型多样性的Ab。这种B细胞应答的重新定向模式是长期持续还是在再次接种后很快减弱尚未得到证实。此外，在施用aP加强剂后，使用高维流式细胞术来表征不同年龄和不同启动背景的人类受试者血液中循环的B细胞亚群的动力学。Diks等人表明，在用wP疫苗引发的受试者中，总的和IgG1+浆细胞反应比用aP疫苗引发的个体中更强。与这些数据一致的是，在世界传染病和免疫疾病协会(WAidid)大会上发表的结果显示，初次免疫接种aP疫苗的儿童的IgG4水平明显高于接种wP疫苗的儿童。IgG4抗体不能激活补体系统，因此不能启动抗体依赖性吞噬作用，因此，对于百日咳疫苗的效力来说，关键是诱导广泛的抗体库，其中在诱导IgG1的情况下，抗体优于IgG4亚类。在图3中，作者总结了在T细胞和B细胞中检测到的差异，根据初级方案和加强方案中使用的疫苗类型。总的来说，重要的是要知道在首次aP剂量后接受wP加强剂的人群中是否存在具有更广泛同型分布的B细胞偏倚。这种类型的研究对于在从wP疫苗转向aP疫苗的国家实施适当的全程疫苗接种策略是有价值的。

图3.不同T和B细胞应答，取决于在引发和加强免疫期间使用全细胞(wP)或无细胞(aP)百日咳组分。灰色方框显示用aP疫苗引发和加强免疫的效果。绿框显示了在用wP引发免疫后对T和B细胞的相同作用，与aP或wP用作加强剂无关，而在用aP引发后用作加强剂wP后B细胞分布图逆转。绿色背景显示了加强剂量对T或B细胞反应的更强和更快的影响。红色背景显示加强接种后对淋巴细胞刺激无影响或负面影响。trm——组织常驻记忆CD4 T细胞；PCs——浆细胞；GCs——生发中心。

3.百日咳疫苗的类型影响晚年的反应和免疫丧失率

科学报告表明，在自然感染后，免疫力可持续10至20年，在全细胞疫苗接种后，免疫力可持续10至12年，而在无细胞疫苗接种后，免疫力可持续3至5年。持续时间较短的免疫使儿童在更小的年龄(在施用后续加强剂量之前)易患该疾病，并转化为不完全的群体免疫。在欧洲和塞内加尔对接受3剂或4剂系列疫苗的儿童进行的长期疗效研究表明，aP后保护作用减弱的速度比wP后快。在aP疫苗接种的三剂和五剂初级系列后，在该系列的最后一剂后，保护作用可预见地减弱，在施用白喉、破伤风和无细胞百日咳(DTaP)后，百日咳的几率每年增加1.33倍(95% CI 1.23-1.43)。流行病学研究证实了这种保护作用，尽管接种疫苗时的免疫力是暂时的，但随着接种疫苗后数年的推移，免疫力会逐渐减弱。克拉克等人进行的研究结果表明，在婴儿期完全接种过含aP疫苗的儿童更有可能在上学早期患百日咳，而接种过含wP疫苗的儿童在青春期患该病的风险更高。维克斯的团队也报道了类似的差异。相比之下，在瑞典的一项10年随访研究中，13%的人口在最后一次接种后的中位时间5.5年后患上百日咳，而不考虑疫苗的类型(双组分JNIH-6 aP或单价含惠康wP疫苗)。此外，在德国进行的一项为期6年的wP和aP疫苗(由Wyeth-Lederle生产)随访研究中，aP疫苗6年随访期的计算功效为89 %( 95% CI 79–94 ), wP疫苗为92 %( 95% CI 84–96 )。研究之间有限的可比性可能是由于使用不同的疫苗、生产过程或疫苗含量随时间的变化、存在不同的免疫计划(时间和/或剂量数)以及使用不同的病例定义、监测方法和报告系统。

在使用含aP疫苗完成完整免疫计划的人群中，也报告了免疫力下降。在Klein等人进行的10-17岁青少年百日咳疾病风险评估，在美国2010/2011年百日咳爆发后，作者表明，在爆发期间，儿童期接种的DTwP疫苗对青少年的保护效果是DTaP疫苗的五倍。此外，作者通过调查家庭接触中的二次攻击率，估计了美国学龄前儿童接种DTwP疫苗的效力。结果表明，DTwP疫苗在预防暴露于家庭内感染的学龄前儿童的百日咳方面非常有效，当典型的阵发性咳嗽被用作疾病的临床病例定义时，保护作用从一剂DTwP疫苗的44%增加到四剂或更多剂的80%。在11项研究的荟萃分析中获得的结果评估了施用三剂或五剂多价含aP疫苗后对百日咳的长期保护作用显示，在接受最后一剂含aP疫苗后，患该疾病的风险估计每年增加1.33倍(95% CI 1.23–1.43)，由此得出结论，在最后一剂aP疫苗接种计划后8.5年，只有10%的儿童保持对该疾病的保护。在另一项对根据美国免疫计划接种的含aP疫苗效力的荟萃分析中，在最后一次接种后的第一年，涉及六剂疫苗接种的方案的疗效估计为85%(95% CI:84–86%)，逐年下降率为11.7%(95% CI:11.1–12.3%)，证明了有效的免疫规划可能导致18岁患者的疫苗接种后保护降低至28.2%(95% CI:27–29%)。因此，无论接种时间表和接种剂量多少，用含aP疫苗免疫后的免疫保护持续时间似乎都不够。增加aP增强剂的剂量似乎能提供短暂且迅速减弱的保护作用。

与已经描述的一致，几项研究表明，在疫苗接种方案中包括至少一个(至少第一个)剂量的wP的组合疫苗接种方案提供了比那些仅包括施用aP疫苗剂量的方案更好的针对该疾病的保护。研究表明，婴儿期初次免疫后免疫反应的两极分化与接受含aP疫苗的儿童中IL-4、IL-9和TGF-β水平升高或接受含wP疫苗的儿童中IFN-γ和IL-17水平升高相关。据认为，IL-9和IL-17的产生，特别是根据儿童期施用的抗百日咳疫苗的类型而变化，可能在决定以后生活中的这种反应中起重要作用。据报道，wP疫苗接种产生的更强的IL-17极化与狒狒模型中更高的保护作用相关，并且在小鼠自然感染后组织常驻记忆T细胞介导的适应性免疫中起关键作用。

4.百日咳杆菌的进化——疫苗施加的选择压力的作用

百日咳发病率增加背后的另一个假设是病原体的适应性，使其能够逃避疫苗诱导的免疫。关于进化的第一份报告B.百日咳病原体与编码疫苗中所含蛋白质(如百日咳杆菌素[PRN]和百日咳杆菌毒素[PTx])的基因的多态性以及后来百日咳杆菌毒素启动子(ptxP) 。有人认为，随着时间的推移，这种变化很可能是由于自然变异，而不是免疫驱动的选择。尽管如此，作者注意到B.百日咳人群与疫苗接种政策的变化相一致。特别是，在日历中只使用aP的国家，据报道PRN缺陷型分离株[PRN(-)]在过去几年中大幅增加。在美国进行的一项研究表明，pertactin基因缺陷菌株的流行可能是在疫苗接种计划中引入含aP疫苗的结果。此外，在日本，含有pertactin作为抗原之一的aP疫苗已经使用多年，随着时间的推移，pertactin基因不表达的分离株频率从1990-1994年的0%和1995-1999年的0%增加到2000-2004年的27%和2005-2009年的25 %。在丹麦，使用不含pertactin的aP疫苗，pertactin基因表达通常在从感染患者获得的分离物中检测到。此外，在wP疫苗用于初级疫苗接种系列的国家中进行的研究显示，pertactin缺陷株的流行率较低。据推测，这种缺陷在wP免疫的人群中出现的优势较小。

出现了各种各样的PRN突变，每一种都来自于B.百日咳谱系随着时间的推移，提供了额外的强有力的证据支持疫苗驱动的选择，特别是在PRN。马龙焕等推测，PRN的选择性丢失至少有三个非相互排斥的方面:其功能冗余，针对它的抗体的相对较长的功能持久性，以及其靠近表面膜的位置用于生产性补体固定。PRN的这些特征可以与PTx形成对比，例如，PTx需要复杂的操纵子来装配和输出；它在糖尿病的发病机制中起着核心和非冗余的作用B.百日咳并且在基因组中没有可以替代它的旁系同源物。

马龙焕等评论说，应该考虑从这一事件中吸取的经验教训，以改进目前的百日咳疫苗:“在设计新的疫苗时，应该谨慎地仔细考虑可能使潜在的疫苗逃逸突变株(如PRN缺陷株)迅速扩大和突出的问题”。

看起来选择压力的动力施加在B.百日咳随着DTaP疫苗的广泛引入，菌株增加，可能是由于疫苗组合物中抗原种类的减少。与这一假设相一致的是，对B.百日咳在英国进行的毒株研究表明，编码aP疫苗抗原的基因比编码其它抗原的基因进化得更快B.百日咳表面蛋白质。此外，最近对来自23个国家的3300多种病毒株进行了一项研究，研究表明，平均而言，在一个次国家区域内有28条以上的传播链。这项研究让作者发现花了5到10年B.百日咳在整个欧洲均匀分布，与美国所需的时间相同。实施无细胞疫苗后pertactin缺陷型菌株的适合度增加，但适合度降低可以解释长期基因型动态。这些发现强调了疫苗政策在改变一种病原体的本地多样性方面的作用，这种病原体每年导致160，000人死亡。

5.加强剂和怀孕期间免疫接种的相关性

由于免疫力下降，需要加强剂来维持百日咳的免疫反应。在这个意义上，并且为了保护最脆弱的人群，2011年，免疫实践咨询委员会(ACIP)建议对所有未接种疫苗的孕妇使用aP加强剂，这些孕妇是新生儿和婴儿的主要传染源之一。这种aP加强剂是用百日咳疫苗进行的，该疫苗含有比儿科DTaP疫苗更低的PTX和白喉类毒素量(Tdap)。事实上，Tdap疫苗是唯一被批准用于7岁以上儿童的疫苗。2012年，更新了该建议，以解决所有妇女在妊娠末三个月期间的疫苗接种问题，无论之前的Tdap疫苗接种情况如何(疾病控制和预防中心，2013年)。此后不久，几个卫生部/卫生部长采纳了该建议，尽管该战略迄今尚未被普遍接受。已经发现该策略对于孕妇和发育中的胎儿和新生儿是安全的，并且在预防小于3个月的婴儿的百日咳方面是高度有效的，在这些婴儿中初次疫苗接种系列尚未完成。

在2008年至2012年在休斯顿和西雅图进行的一项由随机、双盲、安慰剂对照临床试验组成的I期研究中，妇女或婴儿中未发生Tdap相关的严重不良事件。与产后免疫的母亲所生的婴儿相比，在怀孕期间接受Tdap的妇女(n = 33)分娩时，以及在她们的婴儿出生时和2个月大时，测量到明显较高浓度的百日咳抗体。在怀孕期间接受过Tdap的母亲所生的婴儿中，在三次DTaP剂量后抗体反应适度降低，但在第四次剂量后没有差异。

2020年发表的一项系统修订表明，孕妇接种Tdap疫苗可预防约70-90%的百日咳病例，并可预防3个月以下婴儿高达90.5%的百日咳相关住院病例。随着不同国家采用孕期疫苗接种策略，越来越多的证据表明其对婴儿百日咳保护的积极作用。然而，一些报告显示，妊娠期间的Tdap免疫与随后使用含无细胞百日咳抗原的疫苗对婴儿进行免疫的体液免疫应答降低有关。特别是，在初次免疫完成后，在Tdap疫苗接种的孕妇所生的婴儿中检测到较低的抗PT IgG水平，而在加强免疫后获得的结果不太一致。来自10项研究的荟萃分析数据最近显示，抗抑郁药物B.百日咳对于aP疫苗中包含的百日咳抗原，婴儿/儿童在初次和加强接种后的IgG浓度较低。在英国进行的一项研究中，评估了aP (dTaP3-IPV(白喉类毒素、破伤风类毒素、三抗原无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎))与dTaP5-IPV(白喉类毒素、破伤风类毒素、五抗原无细胞百日咳和灭活脊髓灰质炎)在怀孕期间接种对婴儿接种无细胞疫苗后诱导的免疫的影响，该研究的其他数据显示，在大约3.3岁接受学前加强剂之前，儿童针对百日咳特异性抗原的IgG水平没有差异。然而，在接种了dTaP3-IPV疫苗的母亲所生的3.5岁儿童中，抗百日咳毒素的IgG水平明显低于同龄未接种疫苗的母亲所生的儿童。重要的是，产前百日咳疫苗对儿童百日咳反应的这种作用可通过给予加强剂量来克服。值得注意的是，在英格兰的研究中，没有一个参与者在任何时候被报告患有确诊或疑似百日咳疾病。

关于婴儿时期接种的wP疫苗对接种疫苗的妇女所生子女诱导的免疫力，据报道，与ap疫苗接种的婴儿相比，出生前Tdap疫苗接种可抑制更多wP疫苗接种婴儿的百日咳特异性反应。然而，wP组的抗体功能更好。在另一项研究中，没有发现低抗抑郁药物B.百日咳未接种疫苗妇女所生婴儿分娩时的抗体水平及其抗B.百日咳接种wP疫苗后的抗体水平。

作者认为在此强调的重要一点是，除了母体抗体可能对婴儿剂量免疫反应的诱导产生干扰外，在实施了孕期百日咳加强剂量的国家中，监测数据并未显示儿童后期百日咳病例数量有任何增加。这些数据表明，至少到目前为止，产前疫苗接种可能缺乏临床相关性。

6.讨论

百日咳疫苗的功效一直有争议。目前的疫苗，包括基于热灭活和去毒致病因子悬浮液的传统疫苗B.百日咳无细胞疫苗由纯化的B.百日咳用明矾辅助的蛋白质免疫原无疑已被证明是降低与该疾病相关的发病率和死亡率的关键。病例数量的减少已经持续多年；然而，几十年前，即使在疫苗接种覆盖率高的国家，这种疾病也死灰复燃。百日咳疫苗预防传播和提供长期群体保护的能力仍然是争论的焦点。本文提供的大量证据表明，目前使用的两种不同类型的疫苗诱导的免疫力存在显著差异。主要区别在于aP诱导的Th2反应和wP相关的Th1和Th17反应的优势，这似乎对形成针对百日咳的直接保护特别重要。考虑到百日咳是一种最常影响幼儿的疾病，并考虑到新生儿和婴儿产生Th2型免疫反应的自然趋势，似乎在儿童期的某个时候用1剂量的wP刺激Th1型对于充分预防疾病是必不可少的。本文提供的数据还强调了使用不同百日咳疫苗成分在提供长期百日咳保护中的作用。最近的研究表明，组织驻留记忆T细胞在维持粘膜表面对病毒和细菌感染的长期保护性免疫中起着关键作用。使用动物模型，结果显示B.百日咳感染在肺和鼻组织内诱导呈现Th1和Th17细胞因子谱的特异性CD4 Trm细胞，这些Trm细胞在维持持续的保护性免疫以防止再次感染方面起着关键作用。用含wP但不含aP的疫苗免疫小鼠也能引发产生IL-17的Trm细胞。有人提出，这就是为什么aP疫苗不能防止鼻腔定植B.百日咳。如引用的报告所示，虽然含有wP的疫苗能够阻断B.百日咳鼻咽清除率仍是研究的主题，绝大多数报告承认含全细胞百日咳组分的疫苗在提供群体免疫方面是有效的。另一方面，结果表明aP允许B.百日咳在环境中循环，留下一个能够传播感染的无症状载体库。

因此，这导致了蚕茧策略对保护最脆弱的个体无效的风险，并使得有必要在疫苗接种计划中使用额外的疫苗接种。相比之下，无细胞疫苗应该被推荐作为怀孕期间妇女的加强剂。自该建议于2011年发布以来收集的数据表明，该战略在新生儿保护方面是有效的，特别是在他们不能接受疫苗剂量的非常早期。毫无疑问，目前关于诱导免疫反应的知识以及目前使用的百日咳疫苗的有效性和安全性数据允许在短期内对这些疫苗进行最佳利用。然而，科学界广泛同意需要第三代百日咳疫苗。事实上，几种候选疫苗正在接受评估，有些处于临床前检测，有些处于临床阶段。用新型佐剂配制的百日咳减毒活疫苗、百日咳外膜囊泡(OMV)疫苗或aP疫苗已经显示出能够在动物模型中的呼吸道中诱导细胞免疫反应，特别是当通过鼻内途径递送时。

此外，最近公布了一项2/3期随机对照临床试验的结果，该试验使用了含有遗传灭活百日咳毒素(aPgen)的单价百日咳疫苗或其与破伤风和白喉类毒素(TdaPgen)的组合疫苗(Tdapchem )(用重组无细胞百日咳单价aPgen或组合TdaPgen疫苗对青少年进行加强免疫后，抗体持久性为2年和3年)。

接种疫苗三年后，在aPgen和TdaPgen受试者中，PT中和抗体的血清转换率分别为65.0%(95% CI 44.1–85.9)和55.0%(95% CI 33.2–76.8)。基于这些结果，与化学灭活的Tdap疫苗相比，基因去毒的单价aPgen和TdaPgen疫苗可预期诱导更持久的保护。另一种新型百日咳减毒活疫苗BPZE1的安全性、定植和免疫原性数据也已发表。该疫苗临床试验的参与者在免疫接种后没有出现任何痉挛性咳嗽、呼吸困难或生命体征相关的不良事件。已经测试了不同剂量的BPZE1，所有的bpze 1都显示出良好的耐受性。29例(81%)在接种疫苗后观察到至少一次定植；68-93)。测试的疫苗剂量具有免疫原性，针对四种疫苗的血清IgG和IgA滴度增加B.百日咳抗原，在基线和12个月之间进行比较。

7.结论

百日咳疫苗学领域的研究集中于定义新疫苗必须满足的最低标准，以便在当前的疫苗接种计划中尽可能容易地实施。在设计新的百日咳疫苗期间，要考虑的最重要的问题是如何安全地诱导特异性长期免疫反应，如何确保保护鼻咽环境以减少传播，以及如何避免对循环细菌群体产生显著的选择压力。此外，必须分析在起始和加强阶段联合不同疫苗的异源起始-加强方案(其靶向相同抗原)或起始-拉动策略(其依赖于两个步骤)( 1)常规肠胃外接种以引发全身性T细胞应答(起始),随后(2)通过局部施用T细胞引诱剂(拉动)募集活化的T细胞)是否会产生最强和持久的保护。最后，基于无细胞成分的新型疫苗应补充对细菌传播和鼻咽粘膜侵袭至关重要的额外百日咳抗原。具有多个表位的疫苗，其将在上下呼吸道中诱导具有超过Th1/Th17应答模式的记忆免疫应答，并产生针对更广泛的B.百日咳菌株，似乎是可取的。新的佐剂和不同的免疫途径有助于实现这一目标，这是更好地控制疾病的当务之急。在朝着这个方向努力的同时，当前疫苗的战略性使用是必不可少的:应该考虑在怀孕期间包括至少一定剂量的wP成分和aP加强剂的初级方案。

Szwejser-Zawislak E, Wilk MM, Piszczek P, Krawczyk J, Wilczyńska D, Hozbor D. Evaluation of Whole-Cell and Acellular Pertussis Vaccines in the Context of Long-Term Herd Immunity. Vaccines (Basel). 2022 Dec 20；11(1):1. doi: 10.3390/vaccines11010001. PMID: 36679846.