摘要
我们报告一个15岁女孩的生存，她被蝙蝠咬伤一个月后出现临床狂犬病的临床症状。治疗包括在自然免疫反应成熟时诱导昏迷。未接种狂犬病疫苗。患者接受氯胺酮、咪达唑仑、利巴韦林和金刚烷胺治疗。可能的药物相关毒性作用包括溶血、胰腺炎、酸中毒和肝毒性。8天后的腰椎穿刺显示狂犬病抗体水平升高，镇静作用逐渐减弱。麻痹和感觉失神经支配随后得到解决。患者在31天后被解除隔离，76天后出院回家。在她首次住院近5个月后，她警觉而健谈，但还伴有舞蹈性手足徐动症、构音障碍和步态不稳。
人类狂犬病是一种以严重脑病和全身性麻痹为特征的致命疾病。如果该疾病没有得到治疗，通常会在症状出现后5至7天内死亡。医疗管理可将生存期延长至133天。尽管有5人在症状出现前接受了免疫预防治疗，但很少有证据表明任何治疗都在改变了中位生存期后存活了下来。我们报告了一名狂犬病患者的生存情况，他在自然免疫反应成熟时接受了强烈的抗兴奋毒性策略治疗，但没有接受免疫预防。
病人是一名15岁的女孩，她救出并释放了一只击中了室内窗户的蝙蝠。她的左手食指被蝙蝠撕裂了5毫米。伤口用双氧水清洗了。没有寻求医疗照顾，也没有给予狂犬病暴露后预防措施。患者继续在学校和运动，直到暴露后一个月，她出现全身疲劳和左手感觉异常。两天后出现复视，她感到不稳定。第二天，她出现了恶心和呕吐，没有发烧。神经科医生发现部分双侧第六神经麻痹和共济失调。她的脑部核磁共振成像和血管造影的结果均不显著。在症状出现后的第4天，出现了视力模糊、左腿无力和步态异常。第5天，出现发烧(38.8℃)、说话含糊不清、眼球震颤和左臂震颤。随着症状的进展和被蝙蝠咬伤的病史，患者被转到我们的医院。
在住院的第一天，患者发热(体温38.2℃)，半调节，但回答了简单的问题，并在诊断操作中遵守了简单的命令。她有断续言语、双侧第六神经麻痹、向上凝视下降、构音障碍、肌阵挛、左臂意图性震颤和共济失调。血清、脑脊液、颈部皮肤和唾液样本提交给疾病控制和预防中心(CDC)进行狂犬病诊断。反复的脑磁共振成像和血管造影均未见异常。患者开始分泌唾液，吞咽不协调，并被插管以保护气道。在住院的第二天，她的脑脊液和血清中存在狂犬病病毒特异性抗体。我们试图从两次皮肤活检和9份唾液样本中分离狂犬病毒、检测病毒抗原和扩增病毒核酸，但均未成功。
病人的父母被告知了她的诊断和预后。我们提供了临终关怀和一种积极的方法，基于一种未经测试的策略，结合了抗兴奋性和抗病毒药物与支持性重症监护。我们提供了关于抗病毒治疗可能失败的信息和拟议治疗的未知效果的信息，以及如果患者能够存活，严重残疾的可能性。患者的父母要求我们在我们所讨论过的原则的基础上进行积极的护理。
我们给予2mg氯胺酮和1至3.5mg咪达唑仑/kg体重，以抑制脑电图上的背景活动，因此只分散1至2秒的大脑活动（图1）。在不使用肌力药物的情况下，通过红细胞输注优化了氧输送，使血红蛋白水平维持在10g/分升以上，适当的容量负荷，以及针对动脉常氧和轻度高碳酸血症的机械通气。通过间歇评估静脉饱和度，通过近红外光谱评估脑和躯体氧合来监测氧向器官输送的充分性。预防性给予肝素（10U/kg体重/小时）。
在诱导昏迷后，在与CDC科学家讨论的基础上，我们开始了抗病毒治疗。对动物的研究表明，利巴韦林很少进入中枢神经系统，它在动物模型中几乎没有效果，但我们给药的理由是脑脊液中蛋白水平的升高表明增加血脑屏障的通透性（表1），利巴韦林可能预防狂犬病心肌炎。利巴韦林在住院第三天给予，负荷剂量为33mg/kg体重，然后维持剂量为16毫克/kg体重/6小时。阿尔法干扰素因其神经毒性而未被使用。由于患者显示的免疫反应和增强的免疫反应的潜在危害，因此没有使用狂犬病疫苗和狂犬病免疫球蛋白。金刚烷胺（200mg/天，肠道给药）在医院第四天加入，因为它在体外抗狂犬病毒的活性，以及它的抗兴奋毒性活性，它在大脑中比氯胺酮分布得更多。
高剂量的苯二氮卓类药物和补充巴比妥酸盐是维持爆发抑制是必要的。不含防腐剂的咪达唑仑的供应有限，因此需要使用含有1%苯甲醇的咪达唑仑。在住院第5天检测到溶血和酸中毒的生化证据。血红蛋白水平从13.7克到10.9克下降到10.9克，而乳酸脱氢酶水平在7天内从每升420U上升到1020U，这一发现与溶血一致，可能是在累计服用276毫克利巴韦林/kg体重之后。在5天内，动脉基础每升超过2.7mmol下降到-3.8mmol，这与代谢性酸中毒相一致，而血乳酸水平没有变化，可能反映了每公斤苄醇的累积总量为362毫克。利巴韦林被减少到8毫克/公斤，咪达唑仑逐渐减少到1.5毫克/公斤，补充苯巴比妥以维持爆发抑制。
脑干和周围神经病变的全身影响很小。患者在第5天至第7天住院期间有抗利尿激素缺乏和过量的短暂证据。临床自主去神经支配在住院第5天发生，心脏变异性降低（图1），中心静脉压升高。在住院第8天，唾液分泌减少。病人皮肤发红，肠梗阻。肝脏转氨酶（52IU/L）、脂肪酶（1193U/ml)和淀粉酶（288U/ml）。脂肪酶和淀粉酶在住院第15至18天达到峰值(分别为2532U/ml和539U/ml)，但超声检查显示胰腺没有增大。住院第8天的腰椎穿刺显示，血清和脑脊液中狂犬病毒抗体水平均升高（图1和表1）。氯胺酮在24小时内逐渐减少，用安定代替咪达唑仑。
在住院的第10天，患者对吸痰的反应是脉搏和血压升高。在住院第12天出现高烧，无白细胞增多或感染的培养证据。患者的发烧对扑热息痛、布洛芬、酮咯酸或外部冷却没有反应。第14天，用氯胺酮、大剂量地西泮和金刚烷胺强化治疗，对其发热无影响（图1）。对动物和人类的研究都描述了狂犬病中明显的变热。在第15天，室温降低了5.5℃后，核心体温下降了3.6℃。氯胺酮和地西泮被降低，金刚烷胺持续一周。
虽然在最初逐渐减少用药后，脑电图检查结果有所改善，但患者在第9天瞳孔反应迅速，但没有其他颅神经功能。运动检查显示完全虚弱，没有自发运动或对疼痛的反应，没有深肌腱反射。髌骨深肌腱反射在第12天发生，此时患者也因胸骨压力而张嘴。当用滴眼液后，她眨了眨眼睛，并在第14天恢复了眼球运动。到了第16天，她张开嘴来帮助护理，并在听到说话时扬起眉毛。第19天，她根据命令扭动脚趾，捏着双手，优先盯着她的母亲，并有一种呼吸急促的呼吸模式。她头部的计算机断层扫描结果正常。
第20天，髌骨和踝关节深肌腱反射出现反射亢进，二头肌和三头肌深肌腱反射发育。她的注意力跨度为10到30秒。同一天，患者出现呼吸窘迫，伴有出汗、眼睛撕裂、大量分泌物分泌、长期咳嗽和呕吐。将利多卡因应用于她的下咽应对此反应。在第22天，她出现呼气期延长，对沙丁胺醇或吸引有反应。将利多卡因应用于她的下咽。第23天，她坐在床上，昂着头。在第26天，她显然反对新的工作人员，她的下巴开始颤抖，当她的四肢被移动时，她表现出被动的语气。她在第27天被拔管，之后连续睡眠了8个小时，持续的警觉性为60秒。有持续性的颌骨肌张力障碍和自发性运动受限。在第30天，她自发地哭了起来，承认悲伤而不是恐惧或痛苦。她的二头肌和三头肌的深部肌腱反射变成了反射亢进，而髌骨和踝关节反射恢复正常。她报告说没有皮肤感觉过敏或感觉异常。
鉴于她在脑脊液和血液中对狂犬病毒的持续中和抗体反应，以及我们无法分离病毒或在唾液中检测到病毒核酸，患者被认为清除了传染性狂犬病，并在第31天不再分离。康复后，于第76天出院（图2）。在她首次住院131天后的一次门诊就诊中，她微笑，开心的笑，并与考官互动；她的语言障碍。病人能够自己穿衣服，吃正常的饮食，睡得好，并兼职上高中。她经常有舌性手足徐动肌伴全身性手足徐动肌特发性肌张力障碍和弹道障碍，产生蹒跚的步态和精细运动困难。她能写字清晰但缓慢，也能用食指打字。她的肢体张力正常，双侧脚趾向上移动，无阵挛。她的左踝关节背屈减少，左手抓握力下降。她有完整的位置感和轻触感。
讨论
在患者被转移到我们的医院时，最近的文献检索已经证实了抗病毒治疗和免疫调节在临床狂犬病的治疗中是无效的。这一发现。我们注意到，狂犬病病例中的人脑病理反映了继发性并发症，而不是任何明确的初级过程，而且一个正常的免疫系统清除了病毒。临床报告包括死亡是由“神经递质失衡”和自主神经功能衰竭引起的假设；支持性护理预计会成功。通过对狂犬病神经递质的文献检索，发现氯胺酮是一种n-甲基甲酯(NMDA)受体拮抗剂，具有对狂犬病的特异性活性。我们设想了一种策略，试图保护大脑免受损伤，同时使免疫系统能够产生自然反应并清除病毒。由于低体温对免疫功能的影响而被排除在外。我们选择使用g-氨基丁酸(GABA)受体激动作用来诱导治疗性昏迷与苯二氮卓类和巴比妥类药物，以及与氯胺酮和金刚烷胺拮抗，以减少兴奋性毒性、脑代谢和自主反应性。
这种即兴的方法是对以前通过积极的危重症护理预防并发症的努力的逻辑延伸。在重症监护病房中，昏迷的诱导与一个显著平稳的昏迷过程相关，这表明狂犬病的许多自主神经功能异常特征可以通过治疗性镇静麻醉来避免。另一种假设是，该患者不会出现严重的自主神经功能障碍。当药物逐渐减少时，出现自主反射亢进，这表明与破伤风对环境刺激的过敏类似，并普遍保留了较高的皮质功能。通过NMDA拮抗的GABA激动作用诱导昏迷可能具有特定的益处。虽然类似的策略在预防兴奋性毒性方面没有表现出一致的临床疗效，但我们的高剂量、多模式方案更具侵略性，损伤更少的细胞病变。
患者存活了下来，但仍伴有神经功能障碍。虽然她在首次住院后5个月仍有改善，但我们不能预测长期结果。除了这个女孩之外，还有五名有充分记录的狂犬病幸存者。所有患者均接受了与职业相关的暴露前狂犬病疫苗接种或暴露后预防治疗。我们的患者仅通过自然获得性免疫存活，尽管她暴露于狂犬病毒包括在身体远端部位的创伤很小，可能是有限的接种量。
她很年轻，也很喜欢运动。咬她的蝙蝠没有找到，我们也无法从唾液、脑脊液或颈部活检标本中分离出或检测到狂犬病毒。因此，我们不能排除她的存活可能是由于一种不寻常的、更温和的或更减弱的病毒变异，或一种罕见的宿主多态性。治疗可能比过去的病例更有效，因为推断接触狂犬病毒有限，疾病的早期识别，和积极的管理。
显然，我们对这个患者的经验需要在其他患者身上进行复制，并在动物模型上进行概念验证实验。虽然我们的主要治疗目的是提供对兴奋性毒性神经元损伤的保护，但患者可能受益于氯胺酮和金刚烷胺的双重作用，这些药物具有抗狂犬病毒的活性。她可能产生了与利巴韦林（溶血、胰腺炎和线粒体毒性）和苯甲醇（酸中毒）相关的毒性作用。进一步回顾文献表明，狂犬病毒感染心脏并不常见，且程度有限。
利巴韦林对线粒体有不同的毒性，我们测量了在恢复期的第二个月血清辅酶Q10水平(0.30µg/毫升；范围，0.57-3.03)，与持续抑制的心肌收缩力相关。狂犬病毒主要局限于神经系统，因此辅酶Q10的消耗可能与她的危重疾病或给药有关。对于在检测到狂犬病毒免疫反应之前就诊断出疾病的患者，我们建议考虑使用利巴韦林，但剂量更有限或同时补充辅酶Q10。考虑到自主神经功能异常的表现很容易处理，我们建议对未来的患者使用一种具有较少防腐剂的长效苯二氮卓类药物。
这一单一患者的生存率并没有改变关于狂犬病的压倒性统计数据，而狂犬病是所有传染病中最高的病死率。任何方案对于与极端年龄、大量创伤性接种或延迟诊断相关的病例都可能无效，必须与减少重症监护病房长期治疗并发症风险的策略相结合。
引用：Survival after treatment of rabies with induction of coma. Willoughby RE Jr, et al. N Engl J Med. 2005. PMID: 15958806
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