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再生医学研究与转化应用丨中国学科发展战略精选

已有 7946 次阅读 2017-12-14 08:51 |个人分类:科学书摘|系统分类:观点评述

进入21世纪，各种慢性疾病（如心血管疾病、糖尿病等）、癌症、老年退行性疾病等的发病率逐年上升，各种创伤因素导致的器官损伤也日渐增多。目前，对慢性重大疾病和创伤导致的器官受损或功能衰竭尚缺乏有效的治疗手段，这严重影响了患者的生活质量，导致了沉重的经济负担乃至威胁到患者生命，并引发了一系列的社会问题。再生医学作为现代临床医学的一种崭新治疗模式，成为继药物、手术治疗之后的另一种疾病治疗手段，并备受国际生物学和医学界的关注，再生医学的发展有望为解决以上问题带来曙光。

再生医学是一门研究如何促进组织、器官创伤或缺损的生理性修复，以及如何进行组织、器官再生与功能重建的学科，研究内容涉及组织工程、细胞与分子生物学、发育生物学、材料学、生物力学及计算机科学等诸多领域。

再生医学的前沿性与现代医学研究手段和理念的结合将推动医学科学迅速达到一个前所未有的高度。随着生物科技的迅猛发展，再生医学将在第六次科技革命中成为核心与引领的支柱学科。全球发达国家的政府部门均非常重视再生医学研究，美国、英国、日本等都从国家战略的角度对再生医学发展进行了顶层设计，大力推动再生医学的发展。美国建立了多元化的资本投入体系，国家、地方政府、企业与资本市场形成了良性的发展环境；英国发布了“英国干细胞计划” （UK Stem Cell Initiative）以推动再生医学研究；日本形成了各级参与的“举国体制”，以推动日本的重编程干细胞研究。当前，干细胞与再生医学正处于重大科学技术革命性突破的前夕。

再生医学从其发端就引起全球各界的关注和争议。其发展不仅是科学问题，也是人类需要面对的文化和伦理问题。随着诱导性多能干细胞（induced pluripotent stem cell,iPS 细胞）的发展，伦理问题也有所转机。由于再生医学是一个覆盖基础科学与临床治疗、多学科交叉融合的领域，因此需要基于顶层设计，建立系统转化与整合的机制。

随着再生医学领域的快速发展，其内涵不断扩大。再生医学目前涵盖基因、细胞、组织、器官，从微观到宏观不同层次的修复与再造，主要包括基因治疗、干细胞、组织工程、器官移植等技术领域。

从基因层次而言，基因治疗是以改变人的遗传物质为基础的生物医学治疗手段，直接通过基因水平的操作和介入来干预疾病的发生、发展。与现有的其他治疗方法和策略相比，其优势在于可直接利用在分子水平对疾病的病因和发病机理的新发现、新认识及分子生物学领域的新技术，有针对性地修复甚至置换致病基因，或纠正基因表达调控异常。CRISPR （clustered regularly interspaced short palindromic repeats）等基因精确编辑技术为基因治疗遗传性疾病奠定了基础。

全球基因治疗领域研究呈现稳定发展趋势，该领域技术已趋于成熟，目前的研究焦点主要集中于基因治疗临床安全性等方面。美国、中国、德国为基因治疗领域研究论文发表数量较为领先的国家，中国位于第二名，仅次于美国。

但从发文质量上看，我国与美国仍存在较大差距。美国研究机构整体实力较强，产出较多的研究机构多为综合性大学和政府研究机构，如加利福尼亚大学系统、哈佛大学、美国国立卫生研究院（NIH）、宾夕法尼亚大学、约翰·霍普金斯大学、美国国家癌症研究所等。从专利申请数量来看，全球基因治疗领域专利申请整体呈快速下降趋势，2000～2001年申请量有明显增加，之后有所波动，整体呈下降趋势，显示该领域技术已经进入成熟期，新申请的专利数逐渐减少。我国基因治疗领域专利申请量变化不大，整体较为稳定。

全球正在进行的基因治疗研究大多处于临床试验阶段，其中Ⅰ期临床试验有974项，Ⅱ期为1223项，Ⅲ期为283项，Ⅳ期为232项。由于基因治疗研究处于医学研究的前沿，临床试验终点疗效有多种不可控因素，因此大量产品走向临床应用还有一段距离。在研临床研究治疗靶向400余种疾病，其中肿瘤、心血管疾病、糖尿病、单基因疾病等领域研究较多。在我国基因治疗研究领域中，中国科学院和四川大学研究实力最强，其他主要研究机构有上海交通大学、复旦大学、中国医学科学院等。2004年，我国深圳赛百诺基因技术有限公司研发的“今又生”（重组腺病毒-ｐ53抗癌注射液，Gendicine）成为世界上首个获准上市的基因治疗药物。2012年，欧盟批准西方首个基因治疗药物Glybera上市，该药用于治疗一种极其罕见的遗传性疾病———脂蛋白酯酶缺乏症（LPLD），成为全球基因治疗产业化发展的里程碑。2015年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准安进公司T-Vec上市，T-Vec是一种经过基因修饰的用于治疗黑色素瘤的溶瘤病毒类基因治疗药物。2016年，欧洲药品管理局（EMEA）批准了英国葛兰素史克公司和意大利科学家联合开发的首个用于治疗儿童免疫疾病的基因治疗药物Strimvelis。这些药物的上市标志着基因治疗已经从临床试验阶段进入临床应用阶段。目前基因治疗的对象已从最初的单基因遗传病扩展到恶性肿瘤、心血管疾病、感染性疾病等人类重大疾病。

干细胞是一类具有自我更新能力、在特定的条件下可以分化成不同类型功能细胞的原始细胞。20世纪初，科学家提出“干细胞”概念。1963年，加拿大的欧内斯特· 麦卡洛克（Ernes A．McCullch）等首次通过实验证实小鼠骨髓中存在可以重建整个造血系统的原始细胞（即造血干细胞）。1981年，小鼠胚胎干细胞（ES细胞）系和胚胎生殖细胞（EG 细胞）系建系成功，这是再生医学理论诞生的标志。英国科学家马丁·伊文斯（Martin Evans）的这项突破性研究成果直接导致了基因敲除技术的产生，他也因此于2007年与马里奥·卡佩奇（Mario Capecchi）、奥利弗·史密西斯（Oliver Smithies）分享了诺贝尔生理学或医学奖。1998年，美国科学家成功培养出世界上第一株人类胚胎干细胞系。胚胎干细胞可以定向诱导分化为各种组织类型细胞并用于构建组织和器官，达到替代和修复损伤组织器官的目的。2006年，日本京都大学的山中伸弥教授通过转染4个转录因子基因使小鼠皮肤细胞重编程转化为iPS细胞。iPS细胞的产生克服了胚胎干细胞研究所面临的伦理问题，丰富了细胞逆分化和谱系转化的理论。山中伸弥因这一突破性研究成果获得了2012年诺贝尔生理学或医学奖。根据细胞来源，可将干细胞分为胚胎干细胞（ES细胞）、成体干细胞（AS细胞）和iPS细胞。目前，由胚胎干细胞分化来的细胞产品已进入临床试验；部分成体干细胞作为细胞药品已经上市；而细胞重编程技术将改变经典的干细胞获取模式，开辟了干细胞的新来源。文献数据表明，全球iPS细胞自2006年后快速发展。胚胎干细胞研究自2000年之后发展较快，但近年发展速度不如iPS细胞研究迅猛；成体干细胞研究一直呈现稳定发展趋势。从文献角度看，美国干细胞研究领域实力最强，2000～2014年美国发表干细胞相关论文８万多篇，位居世界第一，遥遥领先于其他国家，其次是德国、中国和日本。

干细胞研究较为领先的机构为哈佛大学、斯坦福大学、华盛顿大学、宾夕法尼亚大学、加利福尼亚大学系统、东京大学等。在全球干细胞发表论文量Top10机构中，有7个是美国的大学。具体而言，在iPS细胞、胚胎干细胞和成体干细胞领域，加利福尼亚大学系统论文发表数量均为第一，其次为哈佛大学、美国国立卫生研究院、东京大学等机构。中国科学院在干细胞领域也成绩显著，特别是在iPS细胞和胚胎干细胞领域。从专利分析来看，全球干细胞专利申请量呈上升趋势，在2010年专利申请量达到峰值。美国专利申请量位居世界第一，其他依次是欧盟、中国、澳大利亚、韩国、加拿大等国家或地区。美国加利福尼亚大学系统专利申请量为第一，其次是美国杰龙生物医药公司、日本京都大学等机构。浙江大学申请量位于我国第一，其他依次是协和干细胞基因工程有限公司、中国人民解放军军事医学科学院野战输血研究所、中国人民解放军第二军医大学等机构。资助干细胞领域研究最多的机构是美国国立卫生研究院，资助金额约占全球资助总额的一半，中国国家自然科学基金排第二位，其他主要资助机构还包括美国国家科学基金会（NSF）、欧盟、美国心脏病学会、德国科学基金会、美国国立癌症研究所、日本文部科学省。目前，大量干细胞研究还主要集中于临床前期，临床试验较多的国家或地区主要是美国、欧盟、加拿大等，我国的临床研究也日渐增多。干细胞研究的主要科学问题集中在干细胞的调控与定向分化、免疫原性，以及其应用的安全性等。

组织工程是应用生命科学与工程学的原理与技术，研究、开发用于修复、维护、促进人体各种组织或器官损伤后的功能和形态的生物替代物的一门新兴工程学科。其基本原理和方法是将体外培养扩增的正常组织细胞接种于一种具有优良生物相容性并可被机体降解吸收的生物材料上形成复合物，然后将细胞?生物材料复合物植入人体组织、器官的病损部位。在作为细胞生长支架的生物材料逐渐被机体降解吸收的同时，细胞不断增殖、分化，形成形态和功能方面与相应组织、器官一致的新的组织，从而达到修复创伤和重建功能的目的。与传统的自体或异体组织、器官移植相比，该技术克服了“以创伤修复创伤”、供体来源不足等缺陷，从根本上解决组织、器官缺损的修复和功能重建等问题。世界各国对组织工程基础研究，尤其是心肌修复、骨组织修复等重要脏器修复及产品等方面，给予了充分的重视，部分国家成立了规模较大的组织工程研究中心和尖端医疗中心，为组织工程应用研究、医药产品的临床试验及医疗设备研制奠定了基础。在组织工程领域，美国、中国、德国研究实力较强。美国研究机构整体实力较强，产出较多的研究机构多为综合性大学，如哈佛大学、密歇根大学、加利福尼亚大学系统、麻省理工学院等。我国组织工程领域研究实力较为分散，中国科学院处于较为靠前的位置。中国与美国组织工程的专利申请数量最多。我国国内组织工程专利主要申请机构有浙江大学、东华大学、清华大学、四川大学、天津大学、中国人民解放军第四军医大学、暨南大学、中国人民解放军第二军医大学、武汉大学、中国人民解放军第三军医大学等。世界组织工程临床研究目前主要集中于种子细胞、生物材料、构建组织和器官的方法和技术及组织工程的临床应用，从分布来看，主要是美国、中国、加拿大等国家。目前，应用组织工程技术构建骨、软骨、表皮、角膜、神经等相对单一组织已较成熟，但组织工程化器官的研究仍无突破性进展，其主要原因在于器官结构和功能的复杂性。器官中含有不同的细胞，将不同的种子细胞严格按照正常的解剖结构在生物材料上有序排列与组装，并在组织形成过程中维持这种有序结构的难度极大，现有的技术手段尚无法解决，这是组织工程面临的巨大挑战。组织工程面临的另一个挑战在于产生血管化组织。组织的血管化可用于恢复组织血流供应，满足构建带有血液供应的人工组织需要，从而适应临床上具有一定厚度的复杂组织修复需求。

我国的再生医学研究处于世界前列，基础研究和临床转化研究都取得了重要的进展，部分领域处于国际先进或领先水平。这是由于再生医学是一个相对较新的研究领域，我国和其他国家有着相近的起跑线。我国在干细胞和组织工程领域已取得了一些有国际影响的成就。此外，我国没有西方国家宗教伦理等方面的不利影响，因此发展再生医学有着特殊的优势。未来，我国再生医学的发展需要在学科交叉、基础理论研究、临床研发应用与转化方面加大力度，在干细胞、组织工程、基因治疗、细胞治疗等领域促进我国再生医学的整体能力提升。

主要发展方向包括：

①注重学科交叉融合，奠定再生医学发展的基石。

②加强基础理论研究。基础理论创新与突破将是再生医学发展的根本。

③聚焦生物医学技术突破及应用，如iPS细胞技术、3D打印技术、CRISPR等技术将大力推进再生医学发展。

④加强再生医学产品研发，建立相关的产品规范、标准及审批流程。

⑤推进再生医学产品和技术的临床转化。充分利用我国病种资源丰富和患者数量巨大的特点，推进再生医学转化的整体发展。

⑥关注传统中医药技术及产品在再生医学中的应用，发展中国特色的再生医学治疗策略。

具体发展建议如下。

1.干细胞领域

干细胞研究领域，未来规划将以增强我国干细胞及转化研究的核心竞争力为目标，针对影响我国人口健康的重大疾病，围绕干细胞及转化应用的重大基础科学问题和瓶颈性关键技术进行战略性资源储备和前沿布局；重点进行干细胞多能性调控和干性维持机制研究，针对细胞重编程机制研究，发展更加安全高效的重编程干细胞诱导技术，发展谱系转化重编程技术，建立高效简捷的功能细胞诱导平台；建立干细胞规模化培养、向特定谱系定向分化和转分化获得特定功能细胞的技术体系；针对中国人群，建立具有代表性的干细胞相关的样本库及疾病资源库；制定干细胞系的质量控制标准，包括终端细胞产品检测规范和致瘤安全系数等技术性评价指标，细胞稳定性检测，以及产品均一性和毒性检测等指标。研究建立细胞体外规模化、自动化扩增的成熟技术工艺和生产线；建立包括非人灵长类模型在内的人类疾病动物模型，并应用动物模型开展干细胞移植的安全性、有效性的长期评价。研发干细胞治疗方法，获得能够调控干细胞增殖、分化和功能的关键技术，推动干细胞在神经、肝、血液、肾、生殖等系统的转化应用。建立针对重大疾病的干细胞技术和产品的质量控制标准及行业规范，保障临床转化的规范有序进行。完善国家干细胞转化医学体系，在有效监管和合理规范运行的基础上力争使干细胞及再生医学研究领域获得突破，推动我国成体干细胞研发与临床转化的健康发展。推动干细胞与相关学科的交叉与合作。利用多学科、多技术交叉合作的关键技术和资源平台，建立多个具有一定规模的高水平研究、生产和应用基地，形成我国干细胞与再生医学工程研究开发技术体系。加强干细胞管理规范与标准建设，建立比较完善的干细胞及再生医学的法规和法律体系，技术规范和指导原则、伦理规范等方面配套完善。建立干细胞药物筛选平台，研究干细胞诱导分化的细胞，如心脏、肝和神经等是否具有有效筛选普遍毒性的能力；建立干细胞向肝细胞、心肌细胞和神经细胞分化的技术平台。推进干细胞制剂治疗各类疾病的临床试验研究。

2.组织工程领域

组织工程领域，重点进行种子细胞来源及规模化生产、工程化种子细胞系的建立、种子细胞的批量培养及组织工程化组织的大规模体外构建，个性化、能够模拟出体内环境的生物反应器的研发，iPS细胞作为组织工程种子细胞的诱导分化及安全性评价，细胞体外培养与应力的关系等。重点开展针对膀胱、气管、食管、小肠等空腔脏器，以及结构和功能更为复杂的肝、肾、胰腺等实质脏器的组织工程材料研究。组织工程材料研究包括：植入体内的材料对全身各个组织、器官的全面生理影响；降解材料产物在体内的吸收代谢过程；组织工程支架材料对细胞组织或器官基因调控及信息传递等的影响。重点开展针对重大疾病的组织工程研究，对心脏、血液、神经、肝、胰腺、肾开展诱导体系的优化。关注促进各种细胞功能成熟的调控机制，了解相应器官的基质细胞如何构建合适的微环境并在功能细胞的分化和成熟过程中发挥作用。研究控制肝、胰腺和肾等重要器官三维结构形成的关键信号，不同细胞成分和基质成分对器官形成和发育的影响，以及组织工程材料在体外器官构建中的作用。利用干细胞体内外分化特性，结合智能生物材料、组织工程、胚胎工程，实现神经、肝脏、肾脏、生殖系统等组织或器官再造。

3. 基因治疗领域

基因治疗领域，加强基因治疗的靶向性关键技术研究，重点开发基因的靶向导入和靶向表达调控关键技术，包括靶向的阳离子脂质体、阳离子多聚物研究，重组病毒载体的靶向性改造等关键技术研究，进一步提高基因治疗的疗效，降低毒副作用。加强基因治疗临床给药关键技术研究，特别是基因治疗的静脉、全身给药系统研究，推动肿瘤、心血管疾病基因治疗的临床试验应用步伐。加强成果转化，加强对基因治疗产品的中试生产关键技术研究，重点是建立重组腺相关病毒（AAV）、重组疱疹病毒、重组痘病毒、重组质粒DNA、阳离子脂质体等的中试生产工艺及相关的质量控制研究，推动相关产品的研发和产业化步伐。加强基因治疗产品的重点研发基地及临床转化平台的建设，在我国建立几个国家级、大型、综合性的基因治疗产品研究、临床转化及人才培养基地，加快我国基因治疗的临床应用速度，增强我国基因治疗的国际竞争力。

目前，我国对再生医学的支持力度仍显不足，再生医学领域发展存在相关的政策法规滞后，资金投入力度较小，缺乏有效的风险投资机制，上、下游技术发展不协调，整个产业转化能力较差等多方面的问题。因此，我国应该在全局的基础上进行整体布局，鼓励和宽容创新，建立多元化的研究资助机制。在再生医学的政策机制方面，不仅需要加强研究队伍建设和法规建设，创造激励创新的研究环境，还需要完善和健全产业链体系。