Computational Framework for Root Cause Medicine
作者：熊江辉
问题的提出：从"治标"到"治本"的医学范式困境现代医学正面临一个深刻的悖论：尽管我们在诊断技术、药物研发和临床干预方面取得了巨大进展，但对复杂疾病的治疗效果却令人失望。正如论文（Network pharmacology: curing causal mechanisms instead of treating symptoms,Trends Pharmacol Sci. 2022 Feb;43(2):136-150) 所指出的，大多数药物对复杂疾病的疗效极低，药物发现的成功率持续下降。这一困境的根源在于当前医学的"器官中心主义"和"一病一靶一药"的教条思维。
传统医学模式将疾病视为孤立的器官病变，治疗策略聚焦于症状缓解而非因果机制的纠正。这种方法忽视了疾病的系统性本质——大多数慢性病并非单一器官的故障，而是多层次、多系统失能的综合表现。网络药理学和系统医学的兴起，正是对这一困境的回应：我们需要用因果性的、多靶点的信号模块来替代描述性的疾病表型，从而实现精准有效的治疗干预。
在功能医学与长寿医学领域，不少学者和临床专家提出寻找疾病与表型根因（root cause）的问题，认为这是下一代医学体系的共识和共性需求。然而，目前根因分析的理论基础——尤其是实操工具和计算框架——仍缺乏系统性。
面对多组学数据，功能医学与长寿医学实践中逐步积累了大量基因组学、蛋白组学、代谢组学、暴露组学、生物学年龄及表观遗传学DNA甲基化数据。如何集成这些数据、发现根因、识别干预目标，是一个巨大挑战。许多专家寄希望于AI的发展，期待AI能汇总集成海量数据并形成洞见。
本人认为，上述思路是归纳法的思路，是实验科学的思路。要解决多组学数据集成与根因寻找的问题，恐怕需要换个角度——抛弃归纳法，转向演绎法，从第一性原理出发，建立通用的理论与计算框架。因此，基于我提出的能力组学理论，现提出根因医学的三层计算框架——表型层、功能层、根因层。本文将系统阐述这一架构的合理性、实操价值，以及为何特定概念应归属于相应层次。
第一性原理：从"结构-功能-能力储备"到三层架构能力组学理论的核心思想可概括为：结构决定功能，功能产生能力，能力储备决定健康状态。这一思想贯穿生命系统的各个尺度——从分子、细胞、组织到器官、系统乃至整体。
**结构层面：**DNA序列、蛋白质折叠、细胞器形态、器官解剖结构
**功能层面：**基因表达、酶促反应、线粒体产能、心脏泵血
**能力储备：**DNA修复能力、抗氧化能力、代谢适应能力、器官功能储备
疾病的本质是能力储备的耗竭。年轻健康个体拥有充足的能力储备，能够应对各种内外应激；而疾病状态则是能力储备下降到临界阈值以下，系统无法维持稳态平衡。
根因医学的三层架构正是基于这一第一性原理构建的：
表型层对应"能力储备耗竭后的外在表现"
功能层对应"能力储备下降的中间过程"
根因层对应"导致能力储备耗竭的底层机制"
这三个层次并非任意划分，而是疾病因果链条的自然层级：
1. 表型层的必要性：可观测性与临床实践的起点
表型层是医学实践的"入口"。患者就诊时呈现的是表型异常——胸痛、血糖升高、肿块等。这一层的特点是：
**可直接观测：**无需复杂技术即可获取（体检、常规化验）
**临床决策依据：**诊断、分级、疗效评估均基于表型指标
**患者感知强：**表型直接影响生活质量
然而，表型层的局限性在于其非特异性和滞后性。同一表型（如疲劳）可能源自数十种不同的功能失调；而当表型显现时，底层损伤往往已持续多年。因此，仅在表型层干预是"头痛医头、脚痛医脚"，无法阻止疾病进展。
2. 功能层的关键性：连接表型与根因的桥梁
功能层揭示了"为什么会出现这些表型"。它代表着器官和系统的能力衰退：
**器官老化：**心脏射血分数下降、肾小球滤过率降低、肺活量减少
**代谢老化：**线粒体ATP产能下降、糖脂代谢紊乱、氧化还原失衡
**免疫失调：**慢性低度炎症、自身免疫反应、免疫衰老
**神经退化：**突触可塑性下降、神经递质失衡、脑血流灌注不足
为何将这些概念置于功能层？因为它们是多个根因共同作用的结果，又是多种表型的共同来源。
功能层具有**"多因一果"和"一因多果"的网络特性，是疾病因果网络的关键节点。在功能层干预往往能产生系统性改善**，而非单一症状的缓解。
3. 根因层的决定性：疾病的终极驱动力
根因层回答了"为什么功能会衰退"。这一层包含的是最底层的分子细胞机制，它们是疾病发生的"第一推动力"。
为何选择衰老标志（Aging Hallmarks）和癌症标志（Cancer Hallmarks）作为根因层的核心内容？这基于以下考量：
衰老标志的普适性：
López-Otín等人（Cell, 2013, 2023）总结的衰老九大标志（现已扩展至十二大标志）代表了几乎所有年龄相关疾病的共同底层机制：
基因组不稳定性（DNA损伤累积）
端粒损耗（细胞分裂次数限制）
表观遗传改变（基因表达调控紊乱）
蛋白稳态失衡（错误折叠蛋白累积）
营养感知失调（mTOR、AMPK、Sirtuins通路异常）
线粒体功能障碍（能量代谢衰退）
细胞衰老（衰老细胞累积及SASP分泌）
干细胞耗竭（再生能力下降）
细胞间通讯改变（神经-免疫-内分泌网络失调）
这些机制不是某一疾病特有的，而是心血管病、糖尿病、神经退行性疾病、癌症等几乎所有慢性病的共同根源。它们之间相互关联、互为因果，构成了复杂的根因网络。
癌症标志的特异性：
Hanahan和Weinberg提出的癌症十大标志则代表了细胞从正常到恶性转化的关键步骤。癌症是衰老的"极端形式"——当细胞逃避衰老、获得永生、重编程代谢时，就从单纯的功能衰退转变为恶性增殖。
将衰老标志和癌症标志置于根因层，是因为它们满足"根因"的三个判据：
**因果性：**它们是功能失调的直接原因，而非结果
**普适性：**它们适用于多种疾病，而非单一疾病特有
**可干预性：**针对这些机制存在或正在开发的干预手段（如衰老细胞清除剂、端粒酶激活剂、NAD+补充等）
传统诊断依赖"症状-疾病"匹配：高血糖→糖尿病，胸痛→冠心病。这种诊断方式的问题是：
忽略个体差异（同一诊断下的患者可能有完全不同的根因）
无法预测并发症（不知道哪些患者会发展为肾衰、失明等）
治疗方案单一（同一诊断采用相同治疗）
三层架构支持**"逆向因果推理"**诊断模式：
表型数据 → 功能评估 → 根因溯源 → 个体化诊断2. 指导分层干预：多层次、多靶点的治疗策略三层架构支持**"分层协同干预"**模式：
**表型层干预：**快速缓解症状、改善生活质量
降糖药控制血糖、降压药控制血压
适用于急性期、症状严重期
局限性：不改变疾病进程，停药易反弹
**功能层干预：**恢复系统能力、延缓疾病进展
增强免疫功能（维生素D、锌、益生菌）
适用于慢性期、疾病进展期
优势：多表型同时改善、减少并发症
**根因层干预：**逆转底层机制、实现"治愈"
清除衰老细胞（Senolytics如Dasatinib+Quercetin）
激活自噬（间歇性禁食、雷帕霉素类似物）
补充NAD+（NMN、NR逆转线粒体和DNA修复功能）
表观遗传重编程（Yamanaka因子、DNA甲基化调节）
适用于早期预防、根本治愈
挑战：技术复杂、长期安全性需验证
最佳实践：三层协同
急性期：表型层干预为主（快速控制症状）
稳定期：功能层干预为主 + 表型层维持
康复期：根因层干预为主 + 功能层支持
传统预防医学强调"早期筛查、早期诊断"，但往往当表型出现时（如肿瘤标志物升高、血糖异常），损伤已不可逆。
三层架构支持**"前移干预窗口"**：
**根因层监测：**在功能和表型正常时，检测衰老标志物（如DNA甲基化年龄、端粒长度、衰老细胞标志物p16/p21）
**功能层评估：**在表型正常时，评估器官功能储备（如心肺运动试验、认知储备测试）
**超早期干预：**当根因或功能层出现异常但表型正常时，即开始干预
这种"前移"策略可能将干预窗口提前10-20年，从根本上改变疾病自然史。
4. 指导衰老研究：统一框架整合碎片化知识当前衰老研究领域存在严重的碎片化：端粒研究者、线粒体研究者、炎症研究者、表观遗传学家各自为战，缺乏统一语言和整合框架。
三层架构提供了统一的因果层级：
所有衰老机制（根因层）→ 所有功能衰退（功能层）→ 所有疾病表型（表型层）
不同根因之间的相互作用可量化建模
干预某一根因对其他层次的影响可预测评估
这使得我们能够构建**"衰老-疾病"的全景图谱**，指导系统性抗衰老策略的开发。
为什么这些概念放在相应的层次上？层次归属的判定标准如何判断一个生物学现象或临床指标应归属于哪一层？我提出以下判定标准：
标准1：因果位置**根因层：**是其他现象的"因"，自身很少是"果"
**功能层：**既是"果"（由根因引起），又是"因"（导致表型）
**表型层：**主要是"果"，很少是"因"
**根因层：**高度普适，适用于多种疾病
**功能层：**中等普适，适用于某一系统或器官的多种疾病
**表型层：**特异性强,往往疾病特有
示例：为何"细胞衰老"属于根因层？
细胞衰老及其分泌的SASP因子几乎参与所有年龄相关疾病——动脉粥样硬化、骨关节炎、神经退行、癌症等。其高度普适性使其成为根因。
标准3：可测量性与临床可及性**表型层：**易测量、临床常规可及（如血压、血糖）
**功能层：**需要专业评估（如心肺运动试验、认知测试）
**根因层：**需要高技术手段（如基因组测序、表观遗传分析）
这一标准也解释了为什么医学实践往往停留在表型层——因为它最容易测量。但随着技术进步（如便携式基因检测、衰老标志物快检），根因层检测正在变得可及，这将推动医学从表型医学向根因医学的转变。
标准4：干预的时间尺度**表型层干预：**见效快（小时-天），但易反弹
**功能层干预：**见效中等（周-月），效果持续
**根因层干预：**见效慢（月-年），但可能逆转疾病
示例：血糖控制的三层干预
表型层：注射胰岛素，2小时内降低血糖（但未改变胰岛素抵抗）
功能层：补充辅酶Q10改善线粒体功能，4-8周后胰岛素敏感性提高
根因层：间歇性禁食诱导自噬、清除受损线粒体,3-6个月后胰岛功能部分恢复
根因医学的三层架构不仅仅是一个分析框架，更是一种医学哲学的切换：
**从还原论到系统论：**疾病不是孤立器官的故障，而是多层次网络的失衡
**从静态到动态：**健康与疾病是能力储备的动态平衡，而非二元对立
**从治疗到预防：**在根因层干预，可能在表型出现前数十年阻止疾病
**从延长生命到提升质量：**目标不是单纯活得更久，而是维持高能力储备，实现"健康老龄化"
能力组学理论提出的三层架构——表型层、功能层、根因层——为这一变革提供了可操作的理论基础和计算框架。通过系统性地追溯从根因到表型的因果链条，我们能够：
更准确地诊断疾病的本质原因
更精准地设计个体化干预方案
更有效地预测和预防疾病进展
更科学地评估干预效果和优化策略
这不是未来医学的遥远愿景，而是当前技术条件下即可开始实践的现实路径。随着多组学技术的普及、人工智能的发展、衰老生物学的突破，根因医学必将从理论走向临床，从少数前沿中心走向普惠医疗。
我相信，在未来10-20年，我们将见证医学的深刻转型：医院将不再只是治疗疾病的场所,而是评估能力储备、优化生命系统的中心；医生将不再只是开药者，而是能力管理的顾问；患者将不再是被动接受者，而是主动管理自己健康的决策者。
这就是根因医学的终极愿景——让每个人都能理解、监测和优化自己的能力储备，从而实现真正意义上的健康自主和生命自由。
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自熊江辉科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-508476-1506226.html?mobile=1
收藏
