目前，最常用于表征疾病原因、药物作用机制的知识体系，主要由人类专家手工编辑形成的信号通路构成。DeepoMe深度甲基开发的DamoPa （Foundation Model for Medicine based on Pre-training），是希望用数据驱动的方式，在大规模数据集中计算得到与人类衰老、疾病病因与机制、药物作用相关的模型，形成预训练模型库。在应用中，基于本地数据（小规模数据集、甚至单个体的生物学测量），应用预训练模型，产生基于本地数据的副本，进而在本地数据上测试该模型与表型的相关性。或者生成基于内源性代谢物、营养素、药物的干预方案。
这里节选了部分内容。关注DeepoMe深度甲基公众号，输入“白皮书”可以获取DamoPa技术白皮书全文。
4 中医概念+信号通路：发现中西结合的标志物与干预靶标
4.1 因果涌现：48例样本也可以发现生物标志物
2018年，一篇发表在J Bone Miner Res的论文，经过血细胞DNA甲基化研究，认为骨质疏松与血细胞DNA甲基化信号无关。论文标题为：Primary Osteoporosis Is Not Reflected by Disease-Specific DNA Methylation or Accelerated Epigenetic Age in Blood。
我们利用DamoPa预训练模型的SEMO算法模块，在这个48例全血DNA甲基化芯片数据中，却发现了显著的生物标志物信号，可以将疾病组vs对照组显著地区分出来。
具体而言，我们把蛋白质相互作用子网络(PPI)，与干扰因素组合。这里干扰因素可以是：
（1）内源性代谢物或营养素；
（2）中药；
（3）中医证候。例如，中医证候“虚”，是指所有功能注释中包含“虚”关键词的中药；
（4）所有pathways（包括KEGG,REACTOME,GO等），这里假设存在某种对特定pathway进行选择性干预的药物。
通过PPI与干预因素的组合形成SEMO特征（详见第二章 技术架构），可以发现与表型（疾病组vs对照组）显著相关的SEMO特征，例如：SRY.N-太子参，REM2.N-补，FIG4.N-GO PROCESS UTILIZING AUTOPHAGIC MACHANISM。如下图所示。
以左上角第一个子图（SRY.N-太子参）为例，图中，横坐标是与表型的相关性指数 Association index = -log10(p)。其中p为两类T检验（疾病组vs对照组）的p值。p值越小，Association index越大。红色的线代表SEMO特征（SRY.N-太子参）与表型的相关性指数。绿色的分布图表示SRY.N这个以SRY基因为中心节点的蛋白质子网络中所有蛋白质与表型的相关性指数。即，绿色代表基因水平的特征与表型的相关性，红色代表SEMO特征与表型的相关性。
从图中可以看出，代表SEMO特征的红线，其与表型的相关性远超绿色代表的基因水平特征。说明在基因特征（微观特征）的基础上，结合PPI与干预因素所构造的高阶特征（宏观变量），在发现表型相关标志物方面有获益。
复杂性科学的研究表明，宏观特征有时候呈现出比微观特征更强的因果性，例如更强的表型相关性。这种现象称为“因果涌现”。
4.2 与骨质疏松发生最相关的中医概念与蛋白质网络
计算出现在表型相关性最强的前100个SEMO特征中的所有PPI、中药/中医概念的出现频率。如下图所示。出现频次最高的中药有：鹿茸、苦参等。中医概念有“脉”、“惊”等。治法治则有：“补虚”、“生津”、“燥湿”等。
出现频次排名第三的SRY与骨质疏松显著相关。SRY即性别决定区Y基因，该基因调控骨代谢核心基因RANKL的表达和骨质量的性别差异。
四、如何使用DamoPa
我们希望与医学和制药工业紧密合作，以工程化的方式不断完善DamoPa的功能。这将使得DamoPa朝着融合中西医各自专长的基石数据平台的方向快速迭代。
如果您是科学家、临床专家、制药工业专家、营养专家、或健康管理专家，并希望测试、应用或探讨合作，欢迎与我们联系。
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