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〖本文为《十年验一药》之案例补充，推荐在阅读此文前先阅读该文。〗

不同药物种类成本不尽相同，其中由于爱滋病的严重性，以及目前在该病上药品缺乏的现状，导致了FDA放松了对此类药品研发的审批要求，导致了此类药品的研发成本更低，大约只需要普通药品研发的成本的一半。这里以前面提及的叠氮胸苷（下通称AZT）为例，讲述一个具体的研发过程。

其他的作者论及现代药品开发时，会强调研发团队有意识地设计药物并验证药物的过程，我要强调的是，运气仍然是一个决定性因素。从大量的化学物质中寻找药品是一个高风险与枯燥的过程，在1964年，卡马罗斯癌症研究所（Barbara Ann Karmanos Cancer Institute）的霍维茨（Jerome Horwitz）博士厌烦了传统的药品搜索模式，他决定自己设计一个药物来阻断肿瘤细胞的复制。他设计并合成了AZT，AZT是在胸苷上加上一个叠氮基团，以之去干扰与混淆DNA的合成，DNA中有胸腺嘧啶，DNA聚合酶是AZT试图作用的靶体。

AZT的确有效，能抑制人DNA聚合酶的活性，但作用轻微。霍维茨将之用来抗肿瘤，全然无效，因此他弃之如敝屣，连专利都未申请。

在1974年，德国马克思*普朗克学会（相当于中国科学院）的奥斯特塔格（Wolfram Ostertag）等人研究发现AZT可以抑制弗润德（鼠白血病）病毒的复制，弗润德病毒是反转录单链RNA病毒，AZT抑制反转录酶的活性百倍于它对DNA聚合酶的作用。不过，当时科学界对反转录病毒并不在意，因此，该研究未引起人的重视。

世界第三大制药公司格兰素-史密斯-克兰（下称GSK）公司是一系列制药公司合并后产生的，它的前身格兰素部分是格兰素-威尔康，是由格兰素（Glaxo）跟巴楼斯-威尔康（Burroughs Wellcome，下称BW）在1995年合并而成的。BW的研发人员也合成了AZT，对它的性质有一定了解，但同样认为它没有多大用处，AZT也成为BW的复合物509US1被尘封。

AZT的命运在被发现20年后才出现转机。

大约在19世纪末20世纪初，爱滋病病毒悄然在非洲侵入人类，逐渐传播开来。估计在1970年代初，爱滋病进入美国，但未引起重视。在1981年，加州与纽约报道了爱滋病病例，短短两年时间内，报道病例达到3000例，其中1/3死亡，学界估计尚有数万人处于隐性感染状态。医学界高度重视其研究，随后在1984年4月24日美国卫生部长宣布爱滋病的致病病毒被发现。

报道发现爱滋病病毒的论文其实早在1983年5月就发表了。来自法国的蒙他格利叶（Luc Montagnier）小组与来自美国的盖楼（Robert Gallo）小组在同一期《科学》杂志上发表了分离出爱滋病病毒的文章，他们使用了不用的病毒命名方式，后来统一称为人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，下称HIV）。继盖楼与蒙他格利叶分离出HIV之后，盖楼又相继发表了数篇文章，证实它是爱滋病的病原。HIV是反转录单链RNA病毒，AZT能抑制它的复制。

面对死亡率极高的爱滋病，开发出有效药物成为科学界与政府的当务之急。然而，对于重视投资效益的制药公司而言，投资爱滋病药物却风险大而效益低，毕竟爱滋病是一种新型疾病，需要治疗的病患基数甚为有限。面临这一新型流行病，美国议会专门拔款1500万元相关研究机构。盖楼所在的国立癌症研究所成立了特别研究小组促进爱滋病的研究。

特别研究小组临床主任布楼德尔（Samuel Broder）负责新药开发，认识到癌症研究所在药物开发能力上的不足及任务的紧迫性，布楼德尔决定跟制药公司合作，癌症研究所提供技术支持，帮助制药公司对药物进鉴别筛选，但要制药公司提供潜在的药品。并非所有的制药公司都对布楼德尔的建议感兴趣，毕竟爱滋病当时是罕见疾病，开发治爱滋病的药在当时看来不是赚钱的生意。布楼德尔在辉瑞公司就吃了闭门羹，但BW公司很热心，他们在1985年2月4日向癌症研究所提供了11种备选药品，其中包括AZT，为保护制药公司对提交药品的产权，这些药品均使用编号，AZT的编号是“复合物S”。

BW自已的初筛中证实AZT对弗润德病毒与哈维肉瘤病毒有抑制作用。随后公司申请了此药的专利。复合物S随后也到了FDA与杜克大学的有关实验室。布楼德尔有一个来自日本的博士后研究生，三矢博明（Hiroaki Mitsuya），他开发出了一个细胞株，在面临HIV感染时会迅速死亡，此细胞株被用于筛选抗HIV药物，BW的AZT在各制药公司递送的180个备选药品中脱颖而出，能保护该细胞株在HIV感染时不死亡。随后此结果在杜克大学的实验室中得到进一步的印证，AZT终于遇到了等待了20年的伯乐。

BW公司随后申请了6项AZT制药相关技术的专利。跟癌症研究所全力合作，与时间赛跑，迅速地完成了有关动物实险，向FDA递交了新药申请（Investigational New Drug，下称IND），成千上万的爱滋病人等着新药给FDA提供了迅速行动的动力，FDA只用了7天时间就批准了BW的IND申请。1985年7月3日，AZT的I期临床实验招收了第一位患者。AZT的I期实验顺利通过，患者没有出现严重的副作用，许多患者病情得到明显改善。

随后BW公司设计了II期临床实验，全美国共有12个医学中心参与实验，共计划招收282名病人，该实验采用双盲随机实验，其中一半的病人接受AZT治疗，一半接受安慰剂。II期实验于1986年2月启动，至6月收集齐了所有病例，原计划所有病人要随访24周，也就是要到12月才结束实验，但在9月，研究人员发现AZT显著的疗效得到证实，AZT显著减少爱滋病的死亡率，提升患者的CD4细胞，显著减少机会性感染。在实验患者中，AZT组发生1例死亡，而对照组多达19例，继续实验就暴露对照组患者于死亡风险中，有违医学伦理之嫌，于是研究人员提前终止了实验，对照组马上转为接爱AZT治疗。

基于II期实验良好的结果，BW直接在当年12月申请了新药注册，在此期间，BW加快了生产设施的建议，免费向患者提供了AZT，据说成本高达上千万美元。在取得新药资格前，医生可以因同情医疗（Compassionate Use）的名义使用未注册药。到FDA批准AZT时，已经有多达4500人在BW公司获得了免费的AZT治疗。

FDA再次改变以往慢腾腾的工作方式，只用了107天审查就通过了BW的申请，使得AZT可以迅速地出现焦急的患者手中。FDA收到新药申请，进行审查，往往需要1.5到3年时间，显然AZT在FDA一开始就坐的是直通车。

BW公司用锐锤娃（Retrovir）的商品名销售AZT，该公司千方百计增加产量，辉瑞公司的研究人员发明新的方法合成胸苷，从而移除了此原料在生产过程中的限制作用。AZT从1985年初初遇伯乐，到1987年满足市场要求，只用了不到3年时间，创造了新药开发的奇迹。当然，这份奇迹也与FDA因爱滋病疫情压力而放水有关。绝大多数的临床实验申请与新药注册申请是不能奢望7天跟107天这种快速办公模式的，FDA毕竟是政府机构。

AZT最初定价为1.88美元一片，引起一片抗议声，爱滋病患者一年AZT药费高达7000-10000美元。爱滋病的疫情在美国进一步泛滥，AZT的商业价值大增，BW最终在AZT上获利甚丰，它奇高的价格、癌症研究所在开发中的贡献、另有初始发明人等等让该公司成为各种诉讼的目标，也算是药品开发中坐直通车的后遗症罢。

GSK在AZT上的专利于2005年过期，AZT成为非专利药，价格有所下降，但目前我查到的国际价格仍然高达1.3-1.4美元一片，难以为中国的爱滋病患者承担，估计与GSK垄断了AZT产量的80%左右不无相关。

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