对单细胞生物来说，只需要和周围环境进行物质交换，但单细胞无法完成复杂的生物学功能。随着生物进化，多细胞生物特别是动物的出现后，血管和血液细胞同时进化出现。血管和血液细胞可以解决什么问题？可以给组织细胞提供能量物质，可以提供构建的建筑物质，也可以提供调节代谢的离子和激素等调节性物质。

对正常组织来说，不能长时间离开血液的供应。血管的基本功能是给组织器官供应氧气和营养物资，并将二氧化碳和代谢废物从组织器官带走，因此血管的重要性不言而喻。人们真是利用这个基本的道理，通过阻断新血管的产生来限制恶性肿瘤的生长，开发出相关药物。

内皮细胞是一切血管内侧的单层上皮细胞，在血管功能调节中发挥至关重要的作用。血管遍布全身几乎所有器官和组织，对组织器官功能的发挥具有重要作用。那么血管内皮细胞的功能也就显而易见。血管内皮细胞功能异常也就成为许多疾病发生发展的关键因素。例如，糖尿病、动脉硬化、高血压、肿瘤、脑血管疾病、内分泌功能障碍和心肝肾脑等器官功能障碍，无不涉及到血管内皮细胞的功能异常。

一般情况下，广泛性血管内皮细胞功能异常往往是多种疾病早期的共同表现形势。内皮细胞功能障碍的特征之一是合成一氧化氮（NO）不足，NO是一种气体分子，可以扩散到血管平滑肌细胞内，启动细胞内环GMP（cGMP）合成，并导致血管扩张（从事这方面的研究的三位科学家1998年获得诺贝尔医学生理学奖）。NO是内皮细胞调节血管扩张的重要手段，内皮细胞也可以通过内皮素发挥收缩血管的调节作用。另外，NO也可以调节其他生理过程，例如血小板聚集、白细胞黏附，因此在血管和血液稳态中具有核心地位。

内皮细胞中负责合成NO的酶主要是内皮一氧化氮合酶（eNOS）。主要分布在内皮细胞中的eNOS是一个同源二聚体，使用精氨酸和氧气作为底物合成NO和瓜氨酸。

eNOS合成NO是一个电子传递过程。使用NADPH为电子供体，电子从黄素还原酶到黄素氧化酶，随后传递给含铁离子的血红素。钙离子可激活的钙调蛋白能促进上述电子的传递速度。

在血红素部位，电子能够还原氧分子，随后经过两步反应将精氨酸氧化成NO。这个过程需要四氢生物蝶呤（BH4）的参与，BH4合成的限速酶是鸟苷三磷酸合成酶(GTPCH)。当BH4和eNOS结合时，eNOS就处于“偶联状态”，偶联状态的eNOS是激活状态，是正常血管生理功能所必须。如果BH4被活性氧（ROS）特别是过氧亚硝酸盐(ONOO- )所降解，eNOS会变成“脱偶联状态”，丧失催化产生NO的能力。也可以这样说，因为有自由基或氧化因激，使BH4被消耗，导致eNOS失去活性（见图示）。

                              图：NOS工作模式图

这是因为缺少BH4时，电子传递会被中断，导致铁离子和氧气不能形成复合体，这导致eNOS将氧气还原成超氧阴离子（细胞内常见自由基活性氧）。也就是说，失去BH4，eNOS不仅不能产生NO，而且会变成一个制造活性氧的机器（偷偷告诉你，其实NO也是一种典型自由基）。超氧阴离子和NO反应可以变成ONOO-。而更多活性氧和ONOO-产生又进一步加重BH4的消耗，这显然是一种恶性循环。最终导致NO生成速度的剧烈下降，血管扩张的调节功能无法实现。形成所谓的血管调节功能障碍。更麻烦的是，这个过程所生成的ONOO-也是导致LDL氧化和各类组织损伤的重要元凶，也是各类蛋白分子发生硝基化的根源，严重时可以导致细胞凋亡甚至坏死。这种过程发生在内皮细胞又进一步加重了内皮细胞功能障碍的程度。

根据上述过程，我们可以推测，如何限制氧化应激，对抗氧化损伤对内皮细胞的伤害，将是预防和治疗各类血管功能障碍相关疾病的关键手段。那么谁可担负这个责任？

本文受同学讨论启发写成，特别感谢张同学和王同学。

主要参考资料 他汀类药物的抗氧化效应.pdf