出人意料的研究结果意味着新发现
在生物医学历史上，意外结果导致重要发现的情况经常发生。例如反应停导致大量胎儿畸形算是一种意外。伟哥的研发绝对是药物进入到临床试验阶段才注意到的意外效应。GLP-1系列药物，开始是为降糖为目的的，结果发现减肥是其重要的作用，且引起该类物质对中枢神经系统作用的系列研究，甚至为药物成瘾等神经生物学带来重要影响。列净类药物是糖尿病治疗药物，结果临床应用中发现对心衰和肾脏衰竭具有非常好的作用，现在竟然成了心肾保护的重要临床药物。生物医药领域所以会有如此多的意外情况发生，说明我们许多所谓的研究，哪怕是学术界公认的观点，其实是对观察现象的错误解读，知其然不知其所以然。主要是因为我们对整个生物系统认识肤浅导致的。
科学研究是假说驱动的社会活动，但是今天的假说越来越成为验证目标，就是围绕假说的成立收集证据，而不是围绕证伪假说开展研究。前者属于事后诸葛亮型科研，后者属于江郎才尽型科研。当前学术界科研论文档次为标准的科研，必然推动事后诸葛亮性质的研究，导致为了漂亮的论文，漂亮设计规划和规模化证据，唯独忘记哪个可证伪性的基础。即使一直强调保持警惕，人类科学历史上，保守主义历来占据主要地位。在今天科学研究走向自动化，规模化和社会化的时代，更应该保持质疑批判的精神。
以上今天阅读下文的一点个人感想。
“DHODH is the key target of the KDM4 inhibitor QC6352 in glioblastoma stem cells” by Jayden R. Sterling, Jacinda R. Holtsmark, George L. Joun, Matthew S. Graus, Tian Y. Du, Mani Kuchibhotla, Terrance G. Johns, Antoine deWeck, Lipin Loo, G. Gregory Neely, Karen Tran, Chloe Shard, Guillermo A. Gomez, Ashwini Patil, Diana D. Shi, Julie-Aurore Losman, Angus J. Saxton, Jennifer R. Baker, Zhihe Lei, Matthew T. O. Holland, Paul E. Brennan, Mathias Francois, Andreas Kraemer, Susanne Mueller, Yuchen Feng, Paul Workman and Lenka Munoz, 6 October 2026, Nature Chemical Biology.
研究人员发现，一款在研抗癌药物的作用机制出人意料，这颠覆了此前对其抗癌效应的认知。
研究发现某药物主要作用于一个预想之外的靶点，这提示既往部分癌症相关研究需要重新审视。
一款已经进入人体临床试验的在研抗癌药，其主要作用靶点并非研发之初设定的蛋白。该发现来自一项脑肿瘤研究，研究对扎文德司他（zavondemstat）及其结构相近的实验化合物QC6352的抗癌作用原理提出了质疑。
这两种化合物最初的研发目标是靶向KDM4蛋白家族，用于治疗结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌等肿瘤。KDM4蛋白过度活化时，会促进癌细胞增殖与转移。这项新研究探索了它们用于胶质母细胞瘤（最常见、侵袭性最强的脑肿瘤）的潜力。
本研究第一作者、悉尼大学医学院及查尔斯·珀金斯中心伦卡·穆尼奥斯（Lenka Munoz）教授表示：
“我们测试这两种化合物，目的是探究它们能否被老药新用，用于胶质母细胞瘤治疗。
我们测试其他KDM4抑制剂后发现，它们无法复刻QC6352展现出的抗癌效果。
倘若抑制KDM4是产生抗癌效应的核心机制，那么其他同类抑制剂理应表现出相似效果。但实验结果提示，QC6352是通过另一条机制发挥作用。”
切断DNA原料供给
为探明该机制，研究团队采用患者来源胶质母细胞瘤干细胞、肿瘤模型，并开展一系列遗传、机制与分子生物学实验。本研究由悉尼大学牵头，联合歌德大学、牛津大学以及伦敦癌症研究所共同完成，成果发表于《自然·化学生物学》。
穆尼奥斯教授指出：“我们研究发现，这类化合物的大部分抗癌活性，来自抑制DHODH酶，而非KDM4。”
DHODH是癌细胞快速增殖所依赖的酶，癌细胞依靠它合成生长所需的分子；抑制DHODH，就会阻断DNA合成原料的供应。
“我们可以把DHODH想象成一台生产搭建新DNA所需砖块的机器。一旦关闭这台机器，细胞就会原料枯竭，无法高效复制DNA、继续分裂。”穆尼奥斯解释道。
该研究提示，抑制DHODH有望成为胶质母细胞瘤的治疗方向。多款靶向该酶的药物已经在其他肿瘤中开展研究，未来有机会在脑肿瘤患者身上进行临床试验。但目前结果仅基于细胞与动物肿瘤模型，**尚不能证明这类药物对胶质母细胞瘤患者有效**。
既往KDM4相关研究结论或需重新解读
该发现也会影响过去使用QC6352研究KDM4在肿瘤中功能的相关实验。
穆尼奥斯教授说：“全球科研人员一直将QC6352作为研究KDM4生物学功能的核心工具；而相关药物扎文德司他也是基于这套认知，推进到临床试验阶段。”
如果过去被归因为抑制KDM4的效应，实际上大部分来自DHODH抑制，那么以往使用QC6352开展的研究就需要重新解读。为帮助科研人员区分这两种作用，该团队开发出**只抑制KDM4、不影响DHODH**的全新化合物，便于科学家更精准地研究KDM4的生物学功能。
靶点误判会误导临床试验
对于扎文德司他正在推进的临床开发，这项发现引出一个关键问题：当前临床试验设计，是否基于该药物真正发挥药效的生物学过程？
“搞错药物作用机制，会造成临床试验设计缺陷、患者入组选择不当，数年研究资源被消耗在错误的靶点上。”穆尼奥斯教授说道。
“已有不少知名案例：部分抗癌药已经推进至大型临床试验阶段，研究者才发现它并非按照最初设想的机制起效。
本研究表明，这不是只发生在过去的问题，至今依然存在。候选药物进入临床试验前，我们必须更加严谨，彻底阐明其确切作用原理。
尽早明确药物真实作用机制，既能保护患者，避免科研资源浪费，也能保证有限科研经费投入到真正具备前景的治疗方案中。”
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