致幻剂作为预防性神经保护剂《科学》
某些蘑菇中含有的化合物可预防化疗过程中的神经损伤
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裸盖菇素通过维持线粒体转运，预防化疗诱发的周围神经病变
作者：马里奥·赫莱斯等
化疗诱发的周围神经病变（CIPN）是部分挽救生命的癌症治疗手段所带来的严重不良反应。这种外周神经损伤会造成手脚麻木与疼痛，且往往在癌症缓解后长期持续。多达半数接受抗肿瘤药物（包括铂类化合物或紫杉类药物）治疗的患者，会因该并发症不得不降低药物剂量或终止治疗(1)。一旦神经病变发生，现有治疗手段仅能有限缓解症状。因此临床医生常常需要在肿瘤控制与长期感觉功能受损、生活质量下降的风险之间权衡取舍(2)。在本刊第997页，赫莱斯等人(3)报道了一项极具说服力且出人意料的解决方案。研究证实，在临床前模型中，短期预防性给予天然致幻化合物裸盖菇素，可持续防护化疗诱发的周围神经病变，且不会降低化疗的抗肿瘤效果；这提示这类物质在肿瘤领域具备神经保护作用。
传统观点认为，化疗诱发的周围神经病变本质上属于神经元兴奋性过高疾病：传递痛觉、触觉、温度等感觉信号的背根神经节神经元出现自发放电；脊髓对伤害性刺激的痛觉信号传导增强；并引发痛觉过敏，也就是中枢敏化(4,5)。但该病的临床表现以进行性感觉功能损伤为核心，包括手脚触觉减退、敏锐度下降，以及皮肤表层神经末梢发生退变(6)。赫莱斯等人采用贴近临床的化疗方案，结合全面的行为学、电生理学与基因表达分析，将化疗诱发周围神经病变的治疗思路，从抑制异常神经元活动转向保护神经元健康、维持代谢韧性。研究发现，线粒体转运以及感觉神经元远端轴突内三磷酸腺苷（ATP）局部供给水平，是决定机体是否容易发生化疗诱发周围神经病变的关键因素；该机制框架拓展了人们对化疗神经毒性的现有认知。
该干预手段的预防性特点尤其值得关注。该研究并未针对已经形成的神经病变开展治疗，而是在口腔鳞状细胞癌小鼠模型中，于每一轮化疗（紫杉类或顺铂）前给予裸盖菇素。仅需两次预处理给药，就可在多次顺铂暴露下完全阻止痛觉过敏的发生。这种明显的阈值效应提示：早期干预能够显著改善长期感觉功能结局，同时挑战了主流观点——即化疗启动后，很难有效预防化疗诱发周围神经病变。此外，在小鼠模型中，裸盖菇素既不削弱抗肿瘤疗效，也不会明显改变免疫应答，调控免疫细胞的循环细胞因子谱印证了这一点。该结果说明其作用机制是神经层面的，而非广谱效应，进一步支持裸盖菇素可作为肿瘤治疗中靶向神经保护方案。
赫莱斯等人这项研究最引人关注之处，在于精细解析了外周与中枢双重作用机制。尽管裸盖菇素预处理可显著改善小鼠化疗诱发周围神经病变相关行为学表现，但无法逆转顺铂造成的背根神经节神经元兴奋性升高，也不能降低脊髓背角神经元活化水平，说明机体早期主要痛觉感知系统大体保持完好。相反，裸盖菇素的保护效应体现在更高层级的神经网络层面：该化合物可维持大脑内侧前额叶皮层环路的自发放电，维持与警觉性相关的α波段（8–12赫兹）、β波段（13–30赫兹）电活动，以及静息状态下快速脑电波（σ波睡眠纺锤波）。慢性疼痛患者和临床前疼痛动物模型中，上述电生理特征均会受损(7–9)。综合来看，中枢神经网络韧性与外周神经保护协同发挥作用，共同维持正常感觉功能。
在化疗前保护神经功能
裸盖菇素会代谢转化为裸盖菇辛，激活外周感觉神经元上的5-HT₂A受体。该过程激活信号通路，增强线粒体沿轴突的转运、维持局部能量储备，保护神经元免受化疗药物毒性损伤。
制图：K.霍洛斯基 /《科学》
而最重要的机制突破来自轴突生物能量学研究。人体皮肤活检样本与小鼠背根神经节结果显示：5-HT₂A血清素受体在大直径机械感受神经元中高表达，这类神经元恰好是化疗诱发周围神经病变最易损伤的感觉神经元(10)。在人干细胞来源的感觉神经元、人外周神经外植体，以及小鼠背根神经节感觉纤维成像实验中，顺铂会降低轴突内线粒体数量，造成神经突起内ATP耗竭，但不会影响神经元胞体内的能量储备。值得注意的是，裸盖菇素预处理可阻止上述损伤，即便线粒体整体呼吸功能仍存在损伤，仍可维持轴突线粒体密度、结构与局部ATP供给。该结果提示，裸盖菇素的作用并非直接修复线粒体本身功能，而是维持对轴突完整性至关重要的能量资源空间分布。
从机制上讲，上述效应依赖5-HT₂A受体介导的信号级联反应。裸盖菇素可快速代谢为裸盖菇辛，并与5-HT₂A受体结合；裸盖菇辛是产生致幻效应的精神活性物质。赫莱斯等人发现，这条信号通路最终作用于驱动蛋白家族成员5B（KIF5B）。神经元激活该通路后，可促进线粒体沿着轴突内细胞骨架微管正向转运（见图）。研究还发现，裸盖菇素能够拮抗顺铂诱发的神经元细胞死亡信号通路，恢复神经元囊泡转运、细胞骨架组装与线粒体代谢。关键证据：药理学阻断血清素5-HT₂A受体（或与5-HT₂A形成复合物的原肌球蛋白受体激酶B，TrkB受体），会在体外和体内完全消除保护效应。这说明所观察到的神经保护作用，是由特定受体依赖的细胞可塑性机制介导，而非裸盖菇辛带来的感知、情绪改变这类间接效应。
一项具备转化价值的核心发现：致幻剂带来的幻觉体验，并非发挥治疗获益所必需。尽管赫莱斯等人没有评估使用裸盖菇素后患者的情绪或感知改变，但研究证实，无致幻活性的塔贝南他洛（一类神经可塑性调控物质，可修复神经元结构）同样具备5-HT₂A受体激动活性，并且在化疗诱发周围神经病变小鼠模型中，可以重现裸盖菇素抑制痛觉过敏的保护效果。这为开发预防性药物开辟方向：利用血清素能神经可塑性，同时规避肿瘤患者使用致幻辅助疗法时面临的大量实操、伦理与监管难题。更广泛而言，这与神经科、精神科越来越多证据一致：致幻剂诱发的长期结构与功能改变，至少可以与其急性精神效应相互分离(11,12)。
赫莱斯等人的研究意义不止于化疗相关神经病变。炎症性疼痛与神经病理性疼痛动物实验显示，裸盖菇素可持续减轻疼痛相关行为，支撑如下理念：致幻剂与神经可塑性调节剂有望开创一类全新的慢性疼痛病因修饰疗法(13–15)。但在临床转化前，仍存在若干局限。赫莱斯等人主要研究机械性痛觉过敏与触觉感觉缺损。虽然小鼠模型中观察到冷异常痛（冷刺激敏感性升高）与筑巢行为（产热相关行为）改善，但化疗诱发周围神经病变其他临床特征，例如运动控制减退，仍需进一步研究。此外，该保护效应的实验条件为小鼠使用1 mg/kg裸盖菇素，人干细胞感觉神经元采用10 μM裸盖菇素；实验给药剂量与人体临床可达到的药物浓度之间的对应关系尚不明确。长期安全性同样需要考量，尤其是接受多种神经毒性治疗的肿瘤人群；重复使用致幻剂或神经可塑性调节剂带来的影响，尚未得到系统性评估。
尽管存在上述限制，赫莱斯等人提供了有力证据：借助促进可塑性的血清素信号通路维持线粒体定位与轴突能量稳态，化疗诱发周围神经病变是可以预防的。这项研究重塑了对CIPN的认知：它并非神经元损伤不可避免的结局，而是神经韧性受损，可通过早期干预改善。更广层面，该研究将致幻剂的治疗边界从情绪障碍，拓展到肿瘤伴随的躯体、情绪痛苦，揭示其保护神经系统免受抗肿瘤治疗附带损伤的潜力。当前面临的挑战是：把这些机制发现转化为严谨设计的临床试验；寻找生物标志物（如脑电图特征、表皮神经纤维密度）用于患者分层和疗效监测；并验证同类神经保护策略是否能减轻其他治疗相关神经毒性。
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