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成年脑可生新神经元，抑郁症会抑制这一过程
抑郁症与海马区新生神经元生成显著放缓相关，同时记忆、情绪相关神经环路出现分子层面紊乱。
抑郁症与成年神经发生受阻、海马记忆环路广泛分子改变存在关联。
人脑约一千亿个神经元绝大多数在出生前就已经形成，但成年海马体内仍会持续少量产生新神经元。来自哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院的研究提示：这种有限的成年神经发生（即新神经元生成过程），在抵御抑郁症方面可能发挥重要作用。
研究人员首次报道：重度抑郁症患者大脑内的神经发生出现停滞；同时鉴定出调控该过程的分子程序，为未来治疗提供潜在靶点。
本研究负责人、精神病学教授莫拉·杜邦表示：“过去人们认为抑郁症是神经递质（尤其是5‑羟色胺）缺乏导致的疾病。但现在我们认识到，抑郁症源于多重问题，这些问题损害神经元适应压力与环境变化的能力。”
“无法生成新神经元的抑郁症患者，可能丧失有效适应外界环境的心理复原力。”
>配图说明：莫拉·杜邦。
新生神经元有助于区分不同情绪体验
研究团队聚焦海马体——该脑区是情景记忆、环境情绪应答的核心，也是成年大脑少数能够产生新神经元的区域。尽管抑郁症的影响并不局限于海马，但海马参与记忆与情绪加工，会影响人们如何借助过往经历的情绪色彩去解读当下发生的事件。
杜邦指出：“海马帮助我们区分相似但并不相同的记忆，把过往记忆的情绪内涵和当下事件剥离开，该能力叫做模式分离。一旦模式分离受损，相似记忆以及与之绑定的情绪会难以分辨，互相混杂。”
“举个例子：你和朋友外出吃午饭，朋友只是疲惫、话不多。如果模式分离功能完好，你会把这件事当成独立的一次经历。一旦模式分离受损，这件事就会和过去被拒绝的记忆混在一起，你会产生想法：‘他在生我的气’。”杜邦解释，“我的很多患者都有这种表现：他们只能提取记忆里的负面信息。”
>配图说明：眼组织干细胞分布；海马细胞空间图谱显示记忆相关环路存在独特分子特征，标注出抑郁症伴随成年神经发生受损带来的改变。图片来源：哥伦比亚大学欧文医学中心
小鼠实验已经证实，成年神经发生是模式分离的必要条件。一项针对脑肿瘤患者的研究提供了人类层面的佐证：放疗破坏患者海马神经发生之后，患者同样出现相关功能改变，提示人体内也存在该关联。
“需要强调，完整机制尚未阐明，尤其在人类身上。但新生神经元对全新体验格外敏感，更容易整合进新记忆环路，可以将新记忆与旧记忆分开储存，由此增强模式分离能力。”杜邦谈到，“重启神经发生，或许可以通过重塑海马环路，成为部分抑郁症患者的治疗手段。”
抑郁症扰乱范围更广的记忆环路
抑郁症带来的改变不只是新神经元生成受阻。神经发生运行于一个庞大海马环路之中，该环路负责储存情景记忆及其附带的情绪价值；研究发现，这套整个系统都存在分子层面紊乱。
发生异常的基因包括：参与神经元之间突触建立与信号通讯、细胞能量供给、胞内物质转运的相关基因。抑郁症患者海马主要通路三突触环路（参与形成情绪记忆）同样观察到炎症与细胞应激的证据。
>配图说明：论文共同作者（从右至左）：共同第一作者、博士后研究员简嘉琳；莫拉·杜邦；助理科研科学家朱莉亚·瓜索尼；助理科研科学家石天承。图片来源：鲁迪·迪亚兹 / 哥伦比亚大学欧文医学中心
五十万细胞揭示病理改变
为精细解析上述变化，研究人员采集抑郁症供体与对照供体死后的近五十万个脑细胞开展分析。
借助新兴技术，研究人员检测单个细胞的全基因活性，同时检测细胞蛋白的修饰改变。数据集可以解析每个细胞的功能，定位海马环路内发生异常的细胞位置。
>配图说明：人类海马神经元分型；研究分析抑郁症及对照受试者海马近50万脑细胞，证实抑郁症状态下整套环路均存在分子改变；彩色圆圈代表不同类型神经元。图片来源：莫拉·杜邦
分析还发现，表达异常的基因中包含既往已报道与重度抑郁症相关的遗传变异；部分异常基因存在表观遗传修饰——不改变DNA序列，但调控基因活性，可反映环境因素带来的影响。
杜邦形象解释：“表观修饰就像调光开关，调控基因活跃度；压力、学习、衰老、化学物质等人生经历都会改变它。”
抑郁症可能存在多种分子亚型
她补充：“我们观察到的多样化分子改变，提示抑郁症背后可能存在多种发病机制，抑郁症或许并非单一疾病。”
杜邦表示，目前科学界对抑郁症的生物学机制认识仍然有限。在单细胞与分子通路上解析疾病，有望帮助开发针对不同生物学亚型的治疗方案。
“我们希望像肿瘤领域那样，依据分子特征重新对抑郁症分型。”杜邦说，“肿瘤不再只按照发病部位分类，而是依据细胞特征，由此诞生很多全新疗法。我们期待抑郁症及其他精神、脑部疾病也可以实现同样的转变。”
Reference: “Dysregulated adult hippocampal neurogenesis in major depressive disorders” by Madeleine S. Peng, Jialin Jiang, Lucia Polizzi, Tiancheng Shi, Rakshitha Ramkumar, Victor O. Anosike, Giulia Guasoni, Alexandra M. Wamalwa, Madeline B. Mariani, Cheick A. Sissoko, Alexandria N. Tartt, Camille Fulmore, Gorazd B. Rosoklija, Yung-yu Huang, Victoria Arango, Shujuan T. McDonald, Natasha Bitoljanu, J. John Mann, Phi T. Nguyen, Andrew J. Dwork, Lewis M. Brown, René Hen, Hanga Galfalvy and Maura B. Dupont, 21 August 2026, Nature Medicine.
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