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氢气是一种聪明抗氧化剂

2026-1-10 09:10

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氢气是一种聪明抗氧化剂

本文题目就是“氢气是一种减轻线粒体氧化应激的聪明抗氧化剂”（hydrogen: a new paradigm for mitigating oxidative stress in mitochondrial redox biology）。

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氢气难道聪明吗，只能中和羟基自由基，这也是许多氢黑经常调侃的内容。其实，并不是聪明，而是碰巧。氢气是相对稳定的分子，一般情况下无法直接和一般自由基或活性氧发生反应。因此不能清除普通自由基活性氧，而这些自由基活性氧恰好是具有功能的物质。如过氧化氢就是最常见的生物活性氧。但是，稳定性好的氢气分子能和强活性的羟基自由基发生中和反应，这恰好是我们希望发生的。其综合结果就是氢气只能和毒性强的自由基发生反应这种选择性抗氧化。

线粒体通过精密调控的氧化还原反应与电子传递过程，在细胞能量生成中发挥核心作用。然而，线粒体也是活性氧（ROS）的主要产生部位，这一过程的调控失衡会引发氧化损伤，进而参与衰老进程及多种疾病的发生发展。

在生理条件下，分子氢（H₂）可选择性清除毒性极强的羟自由基（·OH），且不会干扰线粒体功能或发生电子供体行为。鉴于其在生物系统中基本呈惰性，过量摄入氢也几乎不会对机体造成损害。基于上述特性，氢可被视为一种 “智能抗氧化剂” ，其作用机制与传统抗氧化剂存在本质区别。

近年来，关于氢抗氧化作用的基础研究与临床报道迅速增多，但这些研究大多聚焦于氢本身的疗效与安全性，鲜少与维生素C、维生素E等传统抗氧化剂进行系统性对比。

本综述立足于线粒体氧化还原生物学视角，探讨分子氢的抗氧化特性，并对比其与传统抗氧化剂的潜在作用差异。通过梳理现有文献，本研究旨在阐明氢对羟自由基的选择性清除作用，并为其作为选择性抗氧化剂的潜在应用提供参考依据。

一、电子——线粒体功能的基石

线粒体常被称为 “细胞的动力工厂” ，其电子传递与氧化还原系统的运转均依赖电子的参与1。线粒体通过电子的流动过程生成大量三磷酸腺苷（ATP）——细胞生命活动的核心能量载体，该过程对维持细胞功能至关重要1。

线粒体电子传递链（ETC）由镶嵌在线粒体内膜上的4种核心酶复合体（复合体Ⅰ-Ⅳ），以及辅酶Q、细胞色素c等辅因子共同构成2。来源于还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）与还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH₂）的电子，依次经复合体Ⅰ或Ⅱ传递至辅酶Q，再到复合体Ⅲ、细胞色素c，最终传递至复合体Ⅳ（详见附图1）2。电子的流动会驱动质子（H⁺）跨内膜转运，形成跨膜电位，进而为ATP合酶提供动力2。最终，电子将氧气还原为水。若电子传递过程受阻，ATP的合成便无法进行，导致细胞能量匮乏乃至死亡。

二、线粒体氧化应激及其临床意义

在正常的线粒体呼吸过程中，电子逐步传递至氧气并生成水。但当电子传递不完全时，部分电子会发生泄漏，提前与氧气反应，生成超氧阴离子（O₂·⁻）等活性氧。在线粒体电子传递链的各复合体中，复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ是超氧阴离子的主要来源。这些复合体的电子传递效率并非绝对高效，部分电子会泄漏至分子氧，使其被不完全还原为超氧阴离子（详见附图1）。随后，超氧阴离子在超氧化物歧化酶的作用下转化为过氧化氢（H₂O₂）（详见附图1）。

过氧化氢可在过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化物酶的作用下进一步分解为水和氧气，但当体系中存在还原态亚铁离子（Fe2⁺）时，便会触发芬顿反应，生成羟自由基（反应式1）。

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羟自由基具有极强的反应活性，可无差别地氧化脂质、蛋白质与DNA，进而加剧氧化应激并触发细胞死亡。其中，铁死亡 ——一种铁依赖性的细胞死亡方式，因其与羟自由基的生成密切相关而备受关注3。

线粒体含有多种带血红素或铁硫簇的电子载体，是细胞内含铁量最高的细胞器，因此在铁代谢中扮演着关键角色。线粒体铁稳态失衡或铁转运蛋白功能异常，会导致铁离子在胞内蓄积，进一步增强芬顿反应与羟自由基的生成。这会加剧氧化应激水平并促进铁死亡的发生，而铁死亡已被证实与衰老、癌症、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等多种疾病的病理过程相关。

线粒体在氧代谢中占据核心地位，且其结构特性决定了它易成为氧化应激的策源地。因此，研发能够选择性、高效清除线粒体内羟自由基的抗氧化剂，对于预防和治疗氧化应激相关疾病具有重要意义。

三、传统抗氧化剂引发的还原应激

当活性氧（尤其是羟自由基）大量蓄积并对生物系统造成损伤时，便会引发氧化应激。如前所述，超氧阴离子可在超氧化物歧化酶的催化下转化为过氧化氢，而过氧化氢又可被过氧化氢酶分解为水和氧气。但生物体内不存在专门清除羟自由基的抗氧化酶，因此羟自由基的清除完全依赖非酶类抗氧化剂。

非酶类抗氧化剂主要通过自身的还原活性提供电子，以中和羟自由基。常见的非酶类抗氧化剂包括维生素C、维生素E、谷胱甘肽等。例如，维生素C可通过提供电子将活性氧还原为水，但这些电子也可能干扰机体的其他代谢过程⁴。

理想状态下，抗氧化剂的作用应仅限于清除羟自由基等有害活性氧。但在实际应用中，传统抗氧化剂的还原活性会干扰线粒体的电子传递与氧化还原系统，引发 “还原应激” ，从而阻碍ATP的生成。

例如，有研究表明，长期大剂量服用维生素C会损害线粒体功能并降低细胞内ATP水平（图1）⁴。维生素E虽能抑制脂质过氧化，但过量摄入时可能破坏线粒体膜电位与膜结构。

此外，维生素C（抗坏血酸；AscH2）可能通过将三价铁离子（Fe3+）还原为二价铁离子（Fe2+）而发挥促氧化作用（反应式2、3及附图2），进而通过芬顿反应加剧羟自由基的生成（反应式1及附图2）⁵。由此可见，这类物质虽被定义为抗氧化剂，却可能产生加剧氧化应激的矛盾效应。理想的抗氧化剂应具备以下特性：不具备还原活性、不干扰线粒体功能、仅与羟自由基发生选择性反应。

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四、分子氢——不干扰生物大分子的智能抗氧化剂

尽管在高温或催化剂存在的化学合成环境中，氢可作为还原剂发挥作用，但在生理条件下，氢的化学性质稳定，不会与生物大分子发生反应。代表性还原性抗氧化剂的相对供电子能力排序如下：维生素C（强）＞还原型谷胱甘肽（强）＞维生素E（中等）＞分子氢（弱） ⁶,⁷。需要注意的是，该排序并非基于电极测定的热力学参数——氧化还原电位的绝对数值比较。

从氧化还原电位来看，氢的理论还原性较强（Ecirc=-420mV），但在生物系统中，其可观测的还原活性却极低。这种看似矛盾的现象与氢分子的键解离能及分子轨道理论相关：氢分子中的H-H键键能极高（436 kJ/mol），电子被牢牢束缚在稳定的分子轨道中，这使得氢分子在结构上难以与其他生物分子发生电子传递。因此，在正常生理条件下，氢极少与生物分子发生反应，供电子能力极弱。

此外，人体内缺乏能够激活或代谢氢的酶类，这进一步限制了氢向生物分子供电子的能力。综上，氢仅表现出微弱的还原活性，不会引发还原应激。因此，氢在生物体内性质稳定，不会与脂质、蛋白质等生物大分子发生氧化还原反应或加成反应⁸。

尤为重要的是，氢不会与线粒体电子传递链中的电子载体发生相互作用（图2）⁹。因此，与传统抗氧化剂不同，氢不会干扰线粒体的正常功能。不仅如此，氢可与反应活性极强的细胞毒性物质——羟自由基发生选择性反应，将其转化为无害的水分子（图2）1⁰。氢对羟自由基的选择性清除作用，已在实验中通过定量与动力学分析得到证实⁸。

在基于芬顿反应的无细胞体系实验中，羟自由基的检测指标——羟苯基荧光素的荧光初始强度，会随溶解氢浓度的升高而显著降低。这为氢可抑制羟自由基生成并快速清除羟自由基提供了动力学证据。此外，在细胞水平实验中，利用羟苯基荧光素荧光检测与5,5-二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物电子自旋共振检测发现，氢处理可显著降低细胞内羟自由基水平；而超氧阴离子、过氧化氢等其他主要生理活性氧的检测指标则无明显变化，这从定量角度证实了氢对羟自由基的高选择性。这种特异性正是氢作为智能抗氧化剂的核心机制。

动物实验与人体临床试验均已证实氢具有极高的安全性，即使在高浓度或长期暴露的情况下，也几乎不会产生任何不良反应11。此外，除某些微生物体内的氢化酶外，人体内缺乏特异性代谢氢的酶类，因此氢不会与酶发生相互作用。氢分子体积小，与生物大分子的亲和力低，这进一步保障了其在生物体内的惰性1⁰。另有研究表明，氢可通过维持线粒体膜电位、恢复ATP正常生成、减轻电子传递链复合体的氧化损伤等途径，帮助维持线粒体稳态12。

综上所述，氢通过选择性中和羟自由基发挥精准抗氧化作用，且不具备还原活性、不干扰细胞核心生理功能。这一特性使其成为维持机体氧化还原稳态的理想策略，兼具安全性与有效性。

结论

本研究探讨了活性氧引发的氧化应激、传统抗氧化剂的局限性，以及分子氢作为新型抗氧化剂的潜在价值。维生素C、维生素E等传统抗氧化剂通过还原作用清除活性氧，但同时可能干扰线粒体电子传递链，引发还原应激，进而损害ATP生成与细胞功能。与之相反，分子氢在生物体内呈化学惰性，不干扰线粒体功能，且可通过选择性清除羟自由基来安全地缓解氧化应激。因此，分子氢可被视为一种无副作用的智能抗氧化剂，有望成为解决传统抗氧化剂局限性的理想替代方案。

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