气体药物：氢气作为重症治疗剂的依据
《实验重症监护医学》（Intensive Care Medicine Experimental）第13卷
作者：拉克米尔·S·乔拉（Lakhmir S. Chawla）
美国加利福尼亚州圣地亚哥市拉霍亚村路 3550 号，退伍军人事务医疗中心内科
摘要
通过吸入方式给药的分子氢气（HG）或富氢液体（HRF），在重症疾病中已展现出抗氧化、抗炎、抗凋亡、细胞保护作用及对线粒体的有益影响。临床前研究与人体临床试验一致证实氢气安全性良好，其作用机制与重要分子通路相关，例如减轻氧化应激和炎症反应，并对线粒体产生有益作用。在临床前研究中，氢气已被证明能改善多种疾病状态下的预后，包括脓毒症、急性肺损伤、肝损伤、胰腺炎、心脏骤停、创伤性损伤、急性肾损伤和脑损伤。氢气已在多种疾病状态的人体受试者中应用，安全性良好且临床效果令人鼓舞。鉴于氢气具有易获取、安全、低成本的特点，应在样本量充足的重症疾病临床试验中进一步评估氢气治疗的效果。
引言
大泽（Ohsawa）等人的研究首次证实，氢气（HG）作为一种治疗氧化应激的手段具有潜在临床作用[1]。这项发表在《自然·医学》（Nature Medicine）的研究中，大泽及其团队发现，氢气能有效中和羟自由基及其他活性氧，同时保护细胞且不影响细胞代谢或信号传导[1]。由于低水平的活性氧（ROS）信号对正常细胞功能至关重要，完全抑制活性氧可能产生危害或改变正常的细胞内信号传导[2]。大泽等人通过三种独立方法诱导急性氧化应激，发现氢气可减少羟自由基，但不会与具有生理功能的活性氧发生反应。与氧气类似，氢气分子体积小且不带电荷，能够快速穿过细胞膜，因此分布容积大，且能有效到达靶器官[3]。此外，研究表明氢气可快速通过血脑屏障，高效进入细胞，从而靶向作用于线粒体及其他细胞器[3]。
后续研究证实，氢气可通过多种途径给药，包括口服富氢水（HRW）、静脉输注富氢盐水（HRS）或吸入氢气（iHG）[4]。在多种损伤模型中，氢气均表现出抗氧化、抗凋亡、抗炎和细胞保护能力[4]。在临床前模型中，氢气治疗对脑、心、肺、肝、肾、皮肤损伤及血管疾病模型均有效。氢气的随机对照试验已在帕金森病、缺血性脑卒中、心脏骤停、运动恢复和皮肤炎症等领域显示出应用前景[4]。
关于人体长期吸入高浓度氢气的研究数据十分丰富，这些数据主要来源于潜水领域的文献。在大气压升高的环境下（如潜水），氮气可能导致麻醉效应，因此潜水员需使用混合气体，用氦气（氦氧混合气）或氢气（氢氧混合气）替代氮气[5]。因此，众多潜水员和海洋研究人员曾暴露于氢气浓度超过75%的氢氧混合气中，持续时间长达数月，且无任何不良事件报道[6]。
本研究的核心假设是：氢气可有效且安全地减轻活性氧水平，从而减少重症疾病中的组织损伤、氧化应激和炎症反应，最终改善临床预后。
作用机制
从基础层面来看，氢气的主要作用机制是作为一种快速有效的抗氧化剂，能轻松扩散进入细胞和线粒体等细胞器，帮助调节氧化应激、炎症反应和细胞凋亡[7,8,9,10]。此外，氢气能有效通过血脑屏障（BBB），因此有望成为理想的中枢神经系统治疗剂[4]。氢气与已知活性氧（ROS）的拟议氧化还原反应如表1所示[1,3,11]。目前尚未发现有特定酶能中和羟自由基（OH⁻），因为这种活性氧会与所接触到的最近亲核分子发生非选择性反应[3,4]。然而，研究表明氢气是一种新型还原剂，可清除羟自由基（OH⁻）和过氧亚硝酸盐（ONOO⁻），且不干扰正常生理功能[1,3,4,12]。有趣的是，即使氢气被清除后，其生物学效应和抗氧化作用仍能维持，这提示观察到的有益效果可能源于抗氧化信号调节及其他作用[4,13,14,15]。
表1 氢气与各种活性氧的氧化还原反应
临床前研究证实，氢气可通过核因子红系2相关因子（NRF2）激活抗氧化反应元件（ARE）[16,17,18,19,20]。NRF2是调节氧化应激的关键因子：当机体受到活性氧或其他病理因素刺激时，NRF2会转移至细胞核并与ARE结合，进而激活超过200个与抗氧化保护反应相关的基因，包括谷胱甘肽、血红素加氧酶-1（HO-1）和硫氧还蛋白相关基因[21,22]。
除抗氧化反应外，氢气还可作为线粒体支持分子，保护线粒体免受损伤、修复线粒体损伤并改善线粒体功能[8,16,17,23,24]。目前，氢气滋养和保护线粒体的确切机制尚不完全明确。线粒体过度分裂会破坏能量产生和细胞稳态[25]：线粒体分裂是线粒体分裂的正常过程，但过度分裂会导致线粒体功能障碍、氧化应激及线粒体网络碎片化[26]。其他研究表明，在脓毒症中，线粒体过度分裂会导致线粒体功能障碍，进而引发炎症和组织损伤（尤其在肺等器官中）。这些临床前研究提示，氢气可通过减少这种过度分裂来保护线粒体功能，从而减轻脓毒症诱导的损伤[25,27,28,29]。
另有研究发现，氢气可诱导内源性抗氧化系统[10,18,23]。例如，范（Fan）等人的研究表明，富氢盐水可通过NF-κB/NLRP3信号通路激活内源性抗氧化系统，减轻氧化应激，并抑制导致羟自由基产生的局部芬顿反应，从而抑制肺损伤[10,30]。在临床前研究中，吸入氢气可减轻氧化应激和NLRP3炎性小体介导的焦亡，同时减少线粒体肿胀程度、维持线粒体膜电位，并保护线粒体细胞色素c含量[9,31]。总体而言，氢气的抗氧化作用可进一步减轻下游炎症反应（如降低IL-6水平），同时还与抗炎通路的激活（如升高IL-10水平）相关[18,32]。
氢气另一个已证实的作用机制是对炎症反应的影响。这种影响可能源于活性氧减轻和抗氧化系统激活的连锁反应，也可能涉及氢气对其他通路的特异性调节。临床前研究显示，氢气可通过下调黏附分子和趋化因子减少白细胞浸润，从而在多种重症状态下减轻炎症反应，可能减少组织损伤[8,9,10,20,32]。王（Wang）等人的研究表明，富氢盐水形式的氢气可抑制NF-κB的激活，进而减少促炎细胞因子[33]。这提示氢气可能通过在分子水平上靶向炎症反应的关键调节因子，发挥保护性抗炎作用。脂多糖（LPS）诱导的炎症研究显示，氢气可剂量依赖性地抑制LPS刺激后促炎细胞因子的升高，同时增加抗炎细胞因子水平[34,35]。上述作用机制的综合效应可减少细胞凋亡，并降低过度自噬水平[4]。
氢气在神经损伤中的应用
由于氢气具有多途径作用机制且能快速通过血脑屏障，因此它是一种极具吸引力的脑损伤治疗手段[36]。针对创伤性脑损伤、缺血性脑卒中、缺血-再灌注损伤、脑出血、蛛网膜下腔出血和神经退行性疾病的大量临床前研究均显示出氢气的潜在疗效[36]。车（Che）等人的研究探讨了氢气在氧化应激、炎症反应和细胞凋亡（三者均常见于创伤性脑损伤、脑卒中及神经退行性疾病）中的作用，认为氢气在减轻脑损伤所致损害、促进恢复及减少这些疾病长期影响方面具有治疗潜力[36]。
车等人综述的这些研究证实，氢气通过图1所示机制发挥保护作用。值得注意的是，埃克曼（Eckermann）等人的研究显示，氢气可减轻手术诱导脑损伤后的脑水肿[37]。基于这些及其他研究结果，多项氢气相关的临床随机对照试验已启动，包括针对心脏骤停后神经保护、缺血性脑卒中和帕金森病的试验[36]。一项小型Ⅱ期研究发现，氢气治疗可改善运动障碍量表评分，尤其是统一帕金森病评定量表（UPDRS）评分，提示其对运动功能有积极影响。一项规模更大的后续研究证实了氢气治疗的安全性，但未证实其疗效[38]。在心脏骤停领域，一项关于心脏骤停后立即使用氢气的大型Ⅱ期研究因新冠疫情提前终止；然而，该缩短版试验的结果显示，氢气治疗有改善生存率和神经预后的趋势[39]。
图1. 氢气的多途径作用。氢气（HG）在细胞水平具有多种潜在作用：中和活性氧（ROS）、激活核因子红系2相关因子（NRF2）、减轻内质网应激（ER stress）；此外，氢气还可作为线粒体营养物质，并具有抗凋亡和抗炎作用。
已有一项探索性研究评估了吸入氢气治疗缺血性脑卒中的安全性及神经保护作用，结果显示该治疗不仅安全，且与安慰剂组相比，接受氢气治疗的患者梗死面积更小，临床预后更佳[40]。
因此，在各类神经系统疾病的临床研究中，氢气治疗均表现出良好的安全性，且具有显著改善临床预后的潜力。
氢气在急性呼吸窘迫综合征（ARDS）/肺损伤中的应用
吸入氢气是治疗肺损伤的理想候选方案，因为氢分子可轻松扩散至肺泡、内皮细胞，进而进入血液循环。针对急性肺损伤（ALI）、新型冠状病毒肺炎（COVID-19）、肺炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺动脉高压（PAH）及肺纤维化的多项临床前研究均证实，吸入氢气具有有益作用[41]。
在COVID-19相关研究中，关（Guan）等人对90例住院COVID-19患者开展了一项开放标签非随机试验[42]。干预措施为通过鼻导管以6升/分钟的速度吸入氢氧混合气体（含66.6%氢气和33.3%氧气）。结果显示，患者在治疗第2天和第3天的疾病严重程度显著改善，这一研究结果也促使中国疾病预防控制中心（CDC）推荐将氢氧混合气体疗法用于COVID-19治疗[43]。
目前已启动多项相关试验，其中一项针对50例急性COVID-19恢复期患者的小型随机研究显示，经过14天的氢气吸入干预后，受试者的6分钟步行试验结果、用力肺活量（FVC）及第一秒用力呼气量（FEV）均有改善[44]。临床研究表明，吸入氢气是治疗COPD和间质性肺病（ILD）的安全且具有潜力的方案，可改善肺功能及预后，对疾病早期患者效果尤为显著[45,46]。由于吸入氢气可与标准通气设备配合使用，因此肺部疾病患者（尤其是急性肺损伤患者）是氢气治疗的理想适用人群。
氢气在心脏损伤中的应用
临床前研究证实，氢气治疗在多种心脏损伤模型中均有效，包括辐射诱导的心脏损伤、慢性心脏缺氧模型、缺血再灌注损伤（IRI）及动脉粥样硬化模型[47]。其中，缺血再灌注损伤相关研究尤为重要——因为能够缩小急性心肌梗死患者梗死面积的疗法，往往与更好的预后相关[48]。
目前，除快速有效的再灌注治疗外，尚无能够缩小梗死面积和/或减轻后续左心室（LV）重构的治疗药物。针对心脏缺血再灌注损伤（尤其是心肌梗死模型）的临床前研究显示，吸入氢气确实可缩小梗死面积[47]。临床研究也证实了氢气治疗的潜力：一项针对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的开放标签随机对照试验表明，氢气治疗可行且安全，并能改善左心室重构及心功能[49]。
氢气在肝损伤和胰腺炎中的应用
肝损伤可通过多种途径发生，临床前研究显示，氢气在多种肝损伤模型中均具有治疗潜力[50]。动物实验表明，氢气可减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤、梗阻性黄疸、肝脏缺血再灌注损伤、四氯化碳诱导的肝损伤及脂肪性肝炎[50]。针对脂肪性肝病的临床研究显示，氢气治疗安全且可改善肝功能检查指标[51]。
急性胰腺炎是一种由腺泡细胞损伤介导的炎症性疾病，可引发常累及多器官的全身炎症反应[35]。细胞因子与氧化应激的相互作用是导致失控性炎症反应加剧的重要因素[35]。针对吸入氢气的临床前研究证实，其可减轻急性胰腺炎中的炎症损伤和氧化应激损伤[35,52]。目前尚未开展氢气治疗胰腺炎的临床研究。
氢气在急性肾损伤（AKI）中的应用
已有多项临床前研究评估了氢气在急性和慢性肾病中的应用，结果显示其具有有益作用，且与图1所示的作用机制一致[53]。多项临床前研究证实，氢气可安全有效地治疗由缺血再灌注损伤、横纹肌溶解症、肾毒素及输尿管梗阻诱导的急性肾损伤[53]。程（Cheng）等人的研究强调，氢气能够减轻氧化应激、炎症反应和细胞凋亡（这些均是肾损伤的关键影响因素）；此外，研究还证实氢气可通过其抗氧化特性改善肾功能、保护肾组织[53]。
除急性肾损伤和慢性肾病外，氢气还可通过腹膜透析液和血液透析液给药，这是富氢液体（HRF）给药的一种新型方式。针对接受慢性血液透析患者的富氢透析液临床研究显示，该疗法安全且临床效果良好[54]。中山（Nakayama）等人开展的一项前瞻性观察性研究显示，接受氢气治疗的患者预后改善，包括生存率提高和炎症标志物降低[54]。由于未观察到不良反应，该研究表明富氢透析液或可作为慢性透析患者的有益辅助治疗方案[54]。
氢气在脓毒症中的应用
脓毒症仍是一种治疗手段有限的难治性综合征。已有数十项临床前研究证实，通过吸入或富氢液体给药的氢气治疗在脓毒症中具有潜在疗效[55]。如图1所示，在这些研究中，氢气可影响多个关键通路，包括抗炎、抗氧化、抗凋亡及抗休克机制[55]。此外，氢气似乎可增强自噬作用，进而抑制NLRP3炎性小体激活——这一过程已被证实可减轻脓毒症期间的炎症反应、改善线粒体功能并保护器官免受损伤[23]。余（Yu）等人的研究证实，氢气可通过减轻内皮细胞损伤、降低血管通透性，从而缓解生理屏障功能障碍和毛细血管渗漏[56]。借助其抗氧化和抗炎特性，氢气可稳定内皮屏障，进而防止毛细血管过度渗漏、减轻组织水肿[55]。重要的是，这些治疗作用有助于维持脓毒症患者的血管完整性，改善预后[55]。
氢气在体外生命支持疗法中的潜在应用
氢气的另一应用方向是用于血液回路中包含氧合器的体外生命支持系统，如体外膜肺氧合（ECMO）和体外循环手术。针对大鼠模型的临床前研究显示，氢气可穿过氧合器膜进入血液循环，进而发挥治疗作用[57,58]。ECMO是重症患者常用的治疗手段，但血液与人工氧合膜及血泵的接触会引发显著的氧化应激和全身炎症反应[57,58]。研究人员发现，在ECMO中加入氢气可显著减轻氧化应激和炎症反应，因此氢气有望成为需体外循环支持患者的辅助治疗方案[57,58]。
尹（Yin）等人开展的上述临床前研究显示，在长时间心脏骤停患者接受ECMO治疗期间给予氢气，可提高生存率并减轻心脏损伤——这一结果凸显了氢气在改善体外循环心脏手术后预后方面的潜力[57]。基于氢气的临床前研究结果，在体外循环心脏手术中应用氢气可能有助于改善术后心功能及恢复情况、提升肺功能，并减少急性肾损伤的发生。这些发现均强调了氢气在降低体外生命支持系统相关并发症风险方面的治疗潜力[57,58]。
结论
研究表明，通过吸入和/或富氢液体给药的氢气治疗，在器官损伤、脓毒症、急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤等多种重症疾病中均具有应用潜力。鉴于潜水领域文献已证实吸入氢气具有广泛的安全性，且吸入氢气具有多效性作用，重症监护领域应优先关注其在急性肺损伤（ALI）中的应用——主要原因在于，吸入氢气可直接作用于肺泡、I型和II型肺泡上皮细胞，并能快速扩散至肺毛细血管。而在氢气的其他应用场景中，需先将氢气输送至血液，再通过毛细血管输送至远端组织。
氢气可通过水电解获取，来源广泛、成本低廉、给药便捷，且目前未观察到任何不良反应。鉴于许多重症患者缺乏有效治疗方案，应启动临床研究，充分探索氢气在这些危及生命疾病中的治疗价值。
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