氢气缓解缺氧诱导的血管内皮细胞衰老
题目：氢气通过调控氧化应激促进线粒体自噬，缓解慢性间歇性缺氧诱导的血管内皮细胞衰老
亮点
- 氢气（H₂）可缓解慢性间歇性缺氧（CIH）诱导的血管内皮细胞衰老。
- 线粒体自噬参与慢性间歇性缺氧介导的血管衰老过程。
- 氢气通过调控核因子E2相关因子2（Nrf2）促进线粒体自噬。
摘要
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的特征是睡眠期间上气道反复塌陷，其通过慢性间歇性缺氧（CIH）与全身生理功能损伤及血管衰老加速密切相关。目前尚无获批药物用于治疗OSA相关并发症。氢气（H₂）作为一种抗氧化治疗剂，在调节心血管功能和抗衰老方面发挥重要作用。本研究通过建立CIH诱导的小鼠模型，探究氢气对OSA相关血管内皮衰老的治疗效果，并从氧化应激和自噬角度揭示其作用机制。
研究采用超声心动图和主动脉环血管舒张反应评估氢气对CIH小鼠主动脉功能的影响；通过苏木精-伊红（H&E）染色、透射电子显微镜观察、衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色、二氢乙锭（DHE）染色及免疫荧光染色，观察组织病理学变化及蛋白表达水平改变。结果显示，氢气可通过改善主动脉病理损伤、缓解血管舒张功能障碍、降低氧化应激及衰老标志物表达、上调自噬相关蛋白表达，从而缓解CIH诱导的血管内皮衰老。
机制研究表明，氢气可抑制氧化应激并激活自噬通路；但在CIH细胞模型中，沉默核因子E2相关因子2（Nrf2）后，氢气改善内皮衰老的能力显著受损。上述结果提示，氢气可激活线粒体自噬、减少氧化应激，进而改善CIH诱导的血管内皮细胞衰老，为氢气在OSA相关血管内皮衰老疾病中的临床应用提供了实验依据。
Li D, Liu Q, Fan X, Qi K, Sun M, Song J, Guo Y, Ji E. Hydrogen promoted mitochondrial autophagy and alleviated CIH-induced vascular endothelial cell senescence by regulating oxidative stress. Eur J Pharmacol. 2025 Aug 20:178078.
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍，可导致血管内皮功能下降与衰老。血管衰老是人体衰老的起点，也是引发各器官系统衰老的重要病理基础（Seals和Alexander，2018）。内皮细胞（EC）作为血管的第一道屏障，对缺氧尤为敏感，缺氧可导致内皮细胞抗氧化基因表达改变及炎症表型转换，最终引发内皮细胞衰老。研究显示，从未接受治疗的OSA患者血清中提取的循环外泌体，可显著诱导内皮细胞中衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂P16（P16）水平升高（Khalyfa等，2020），提示OSA可诱导内皮细胞衰老。
慢性间歇性缺氧（CIH）是OSA的核心病理介质，其通过氧化应激和线粒体活性氧（ROS）过度生成推动病理进程，加速血管内皮衰老。我们前期研究证实，CIH可加速血管衰老，具体表现为动脉内皮功能障碍、氧化应激及炎症水平升高，且衰老标志物（如SA-β-gal、P16、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1，即P21）表达上调（Li等，2023）。
随着年龄增长，线粒体完整性及生物能量效率下降，线粒体自噬水平降低，导致大量异常线粒体无法及时清除（Harrington等，2023）。我们此前的研究发现，暴露于CIH可损伤线粒体结构、降低线粒体自噬水平并促进ROS生成，进而导致脂质过氧化产物显著增加、抗氧化能力下降（Si等，2023；Li等，2023）。现有证据表明，核因子E2相关因子2（Nrf2）可通过减少ROS生成、促进线粒体自噬、抑制细胞凋亡及缓解衰老，发挥细胞保护作用（Hu等，2024b；Zhang等，2023）。据此推测，CIH可能通过下调Nrf2抗氧化基因，降低自噬水平并加剧血管内皮细胞衰老。然而，CIH促进血管内皮细胞衰老的具体机制及其治疗手段仍不明确。
近年来研究报道，氢气（H₂）可作为抗氧化剂用于治疗多种氧化应激及衰老相关疾病（Brandi等，2025；Rahman等，2023）。氢气能显著降低机体ROS水平并延长秀丽隐杆线虫的寿命（Zhang等，2020）；富氢食物可提高衰老果蝇的存活率，并显著改善其运动能力（Klichko等，2019）。此外，氢气还可减轻炎症反应、抑制细胞凋亡并激活自噬（Fu等，2020），其机制可能与氢气维持线粒体氧化还原系统平衡、稳定线粒体膜电位、促进线粒体自噬，从而减少氧化应激所致组织损伤有关（Fu等，2022；Tao等，2022）。但目前尚不明确氢气是否可通过调控抗氧化及自噬机制，缓解CIH诱导的内皮细胞衰老。本研究以Nrf2为靶点，探究氢气通过促进线粒体自噬改善CIH诱导的内皮细胞衰老的作用机制。
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