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AI协助发现古菌新型抗生素资源
AI筛选发现古菌中藏有潜在新型抗生素，部分古菌来自黄石国家公园标志性大棱镜温泉等高温泉环境
本周发布的两项研究报告显示，古菌（Archaea）——这一生命进化树上最鲜为人知的微生物类群——蕴藏着大量新型抗生素的候选线索。古菌以能在极端环境（如沸腾的温泉、盐滩）中存活而闻名，同时也广泛存在于多种环境中，与细菌共存。如今，两个研究团队提出，这种共存关系可能促使数百种古菌进化出独特的化学防御机制，其中部分机制可杀死能导致人类患病且对传统抗生素耐药的细菌。尽管这些古菌类化合物距离成为获批药物仍有距离，但研究结果表明，这类微生物或许会成为抗生素研发者可深入挖掘的“富矿”。
这两篇分别发表于《自然·微生物学》（*Nature Microbiology*）和《公共科学图书馆·生物学》（*PLOS Biology*）的论文，被麻省理工学院（MIT）专注于抗生素研发的生物工程师吉姆·柯林斯（Jim Collins）评价为“极具价值”。他表示：“我很惊讶，我们此前竟然从未关注过古菌。”
古菌曾被误认为是细菌的一种，但如今基于其与细菌、真核生物（包括真菌和多细胞生物）在遗传和生化特征上的差异，古菌已被认定为独立的生命域。例如，古菌没有与细菌相同的外层细胞壁，也缺乏真核生物特有的细胞核及膜包裹的细胞器。不过，古菌、细菌和单细胞真核生物常共存于多种环境中：比如在人类消化道内（古菌可协助产生甲烷）、白蚁后肠中（古菌助力分解木材）。牛津大学生物化学家托比亚斯·沃内克（Tobias Warnecke）指出：“若它们生活在同一生态位，就很可能存在竞争关系。”
为探究这种潜在的竞争关系是否促使古菌进化出“抗生素武器库”，美国宾夕法尼亚大学生物分子工程师塞萨尔·德拉富恩特（Cesar de la Fuente）带领团队，训练了一套人工智能（AI）算法来扫描古菌的蛋白质组（即某一生物所有蛋白质的完整氨基酸序列）。他们重点寻找一种名为“加密肽”（encrypted peptides）的蛋白质片段——这类片段常具有抗菌特性，通常在大分子蛋白质分解时产生。德拉富恩特团队在《自然·微生物学》本周发表的研究中称，通过扫描233种古菌的蛋白质组，他们发现了超过1.26万个潜在的加密肽。
培养皿中的耐盐碱杆菌（*Halalkalibacterium halodurans*）
一种名为“盐生盐粒菌（*Halogranum salarium*）”的古菌分泌的蛋白质，可在培养皿的特定区域杀死耐盐细菌“耐盐碱杆菌”。
图片来源：艾达·桑切斯-里科尔（Aida Sanchez-Ricol）/沃内克实验室（Warnecke Lab）
该AI还会对每个发现的肽段进行“抗菌活性可能性评分”，随后德拉富恩特团队合成了80种评分最高的候选肽段。结果显示，93%的肽段在体外实验中对金黄色葡萄球菌（*Staphylococcus aureus*）、肺炎克雷伯菌（*Klebsiella pneumoniae*）等危险人类致病菌表现出抗菌活性。进一步体外研究发现，这些肽段大多通过“使细菌细胞质内膜去极化”来杀死细菌——这与许多已知抗菌肽的作用机制截然不同（已知抗菌肽多通过在细菌外膜上穿孔发挥作用）。
柯林斯认为这一机制是“非常有趣的发现”。最终，德拉富恩特团队在小鼠实验中证实，一种名为“archaeasin-73”的肽段，在降低伤口感染危险细菌载量方面的效果，与“多粘菌素B”（一种临床最后一道防线的抗生素）相当。
在《公共科学图书馆·生物学》今日发表的另一项独立研究中，沃内克团队则从不同角度探索古菌中的抗菌物质。与古菌不同，细菌的细胞质膜外包裹着一层由“肽聚糖”（peptidoglycan，一种网状肽类聚合物）构成的细胞壁。因此，研究团队推测，古菌可能含有一种名为“水解酶”（hydrolases）的肽聚糖降解酶，以抵御细菌对其生存空间的侵占。果然，在他们调查的3700多种古菌中，5%的古菌含有这类酶。对该酶结构的研究显示，许多水解酶会分泌到细胞外；沃内克团队甚至发现，部分古菌拥有类似“注射器”的分子注射装置，可将这些酶输送到细菌体内。在实验室环境中，当这些水解酶与细菌接触时，部分酶会分解细菌的肽聚糖并将其杀死。
沃内克和德拉富恩特均提醒，这些新发现的酶和肽段距离成为能拯救患者生命的实际药物仍有很长的路要走。尽管如此，两人都认为，古菌中几乎肯定还存在更多未被发现的抗生素。沃内克表示：“目前发现的可能只是冰山一角。”
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