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打开食物诱导的过敏反应之门
花生过敏是最致命的食物过敏，影响着全球1%至2%的人口。图片来源：CREATIVE TOUCH IMAGING LTD/NURPHOTO/GETTY IMAGES
L. R. Hoyt et al., Science 389, eadp0240 (2025).
N. D. Bachtel et al., Science 389, eadp0246 (2025).
食物过敏是一种无法治愈的慢性疾病，影响着全球超过5亿人。当免疫系统对食物抗原产生适应性反应时，就会引发食物过敏，而后续接触食物会导致肥大细胞上过敏原特异性免疫球蛋白E（IgE）-高亲和力IgE受体（FcεRI）复合物的交联。这种交联会触发这些免疫细胞释放多种因子，从而引发过敏症状，轻则局部轻微反应，重则危及生命的过敏反应。令人困惑的是，食物特异性IgE的数量并不能准确预测接触食物后的过敏症状，一些“致敏但耐受”的人虽然能检测到食物特异性IgE，但摄入该食物后却不会出现症状反应（1）。在本期杂志的614页和613页，Hoyt等人（2）和Bachtel等人（3）分别报道，半胱氨酰白三烯（CysLTs）是口服IgE介导的过敏反应的重要驱动因素，这为食物过敏的潜在治疗方法带来了希望。
Hoyt等人试图弄清楚为什么某些品系的小鼠容易发生口服食物诱导的过敏反应，而其他品系尽管产生IgE的能力相同，却具有抵抗力。这促使他们发现了编码二肽酶1（DPEP1）基因的遗传变异，DPEP1是一种将半胱氨酰白三烯D4（LTD4）分解为半胱氨酰白三烯E4（LTE4）的酶。这两种白三烯都是参与炎症反应的脂质。具有抵抗力的小鼠品系所表达的DPEP1变异体在空肠微绒毛膜和小肠固有层中具有更高的分解代谢活性，而敏感品系的DPEP1变异体分解代谢活性较低，且表达仅限于空肠微绒毛膜。作者进一步证明，LTD4会促进过敏原穿过肠道上皮进入组织和循环系统。由于DPEP1对LTD4的分解代谢作用减弱，体内LTD4含量较高的小鼠品系，其过敏原转运增加，外周血中过敏原浓度升高，并会发生过敏反应。
Bachtel等人在小鼠过敏反应模型中研究了过敏原口服（黏膜）暴露和全身（胃肠外）暴露之间的差异。这种研究方法也揭示了半胱氨酰白三烯在口服过敏反应中的关键作用。值得注意的是，在这两项研究中，半胱氨酰白三烯合成抑制剂齐留通（zileuton）能减轻口服诱导的过敏反应，但当过敏原通过静脉或腹腔等胃肠外途径给药时，对过敏反应没有影响。在Bachtel等人的研究中，这一结果与特定肠道肥大细胞亚群产生的半胱氨酰白三烯有关。根据解剖位置、组织定位以及蛋白酶含量，肥大细胞可分为不同亚群。这些特征还与组织染色模式的差异有关（4, 5）。在人类中，目前公认的亚群是根据脱颗粒时释放的蛋白酶类型来划分的：糜蛋白酶、类胰蛋白酶，或两者皆有。产生类胰蛋白酶的肥大细胞通常存在于黏膜表面，尽管在人类中对其定义尚未明确。在小鼠中，位于结缔组织和器官（如肺、气管、皮肤、腹腔和肠黏膜下层）中的肥大细胞统称为结缔组织肥大细胞。它们通常表达肥大细胞蛋白酶4至7（MCPT4至MCPT7）。相比之下，黏膜肥大细胞存在于胃肠道和肺的黏膜层，表达MCPT1和MCPT2。在肺中，黏膜肥大细胞是响应2型炎症而产生的，2型炎症是哮喘等慢性炎症疾病的特征。相比之下，结缔组织肥大细胞是固有存在的（6）。黏膜肥大细胞与结缔组织肥大细胞的另一个区别在于，黏膜肥大细胞表达Mas相关G蛋白偶联受体X2（Mrgprx2），该受体可触发非IgE依赖的脱颗粒（7）。Bachtel等人发现，在应对过敏原时，黏膜肥大细胞主要产生白三烯，而结缔组织肥大细胞主要产生组胺。
在Hoyt等人和Bachtel等人的研究之前，除了根据位置决定的差异外，缺乏证据表明肥大细胞亚群之间存在明确的分工。通过根据每个亚群中存在的mRNA分子（使用单细胞RNA测序方法）来定义亚群，Bachtel等人发现，肠道内壁中表达蛋白酶MCPT1的黏膜肥大细胞比结缔组织肥大细胞产生的组胺更少，但产生的半胱氨酰白三烯更多。黏膜亚群释放的半胱氨酰白三烯对口服诱导的过敏反应至关重要，但对腹腔暴露后的过敏反应无关紧要，腹腔暴露后的过敏反应依赖于结缔组织肥大细胞释放的组胺。
这些观察结果与之前的一份报告一致，该报告指出，在口服激发的小鼠中，表达MCPT1的黏膜肥大细胞被特异性激活，而表达MCPT7的结缔组织肥大细胞主要被过敏原的胃肠外暴露激活（8）。同样，另一项研究探讨了嗜碱性粒细胞、肥大细胞和结缔组织肥大细胞在小鼠花生过敏反应模型中的作用（9）。这项研究使用了经过基因工程改造的小鼠品系，这些小鼠要么缺乏所有肥大细胞和嗜碱性粒细胞，要么仅缺乏结缔组织肥大细胞，要么仅缺乏嗜碱性粒细胞。研究表明，胃肠外暴露于花生引发的过敏反应部分依赖于肥大细胞和/或嗜碱性粒细胞。在肥大细胞缺陷型动物中观察到的过敏反应似乎是由血小板活化因子驱动的，而血小板活化因子很可能是由IgG介导的中性粒细胞和巨噬细胞激活所诱导的（10）。这与Bachtel等人和其他研究者的发现一致，他们证实口服接触过敏原在很大程度上依赖于IgE，而通过胃肠外途径接触则不依赖。这也让人联想到白细胞介素9在口服诱导的过敏反应和对过敏原的气道高反应性（如收缩）中的影响，而在胃肠外过敏原诱导的过敏反应中则没有这种影响（11-13）。
值得注意的是，通过研究缺乏半胱氨酰白三烯受体1和2（CysLTR1和CysLTR2）的小鼠，Bachtel等人证明，这些受体在促进黏膜肥大细胞增殖方面具有非冗余作用，其中CysLTR1的作用更大。急性给予孟鲁司特（一种CysLTR1的小分子抑制剂）不能预防口服诱导的过敏反应。同样，抑制CysLTR1或CysLTR2都不会影响口服过敏原暴露，但同时抑制这两种受体则会部分阻断过敏反应。这些观察结果进一步支持了半胱氨酰白三烯在口服诱导的过敏反应中的作用，可能是通过促进黏膜肥大细胞的增殖和效应功能来实现的。综上所述，这些结果表明，在口服诱导的过敏反应中，两种半胱氨酰白三烯受体的急性功能可能存在冗余，但在黏膜肥大细胞增殖方面则是非冗余的。
Hoyt等人和Bachtel等人的研究存在一些差异，这可能与所使用的模型有关，例如用于使动物对过敏原致敏的试剂。另一个重要的区别是半胱氨酰白三烯对过敏原进入循环系统的影响以及全身性肥大细胞激活的程度。此外，在Hoyt等人的研究中，LTD4来源于非造血细胞，而在Bachtel等人的研究中则来源于造血细胞。这些观察结果表明，在患者体内，半胱氨酰白三烯可能有多种来源，这取决于具体情况，还可能取决于细胞合成和反应性的差异。由于微生物组的改变以及白细胞介素4（一种由多种免疫细胞产生的促进过敏性炎症的细胞因子）的持续信号传导可以克服在这些品系中观察到的一些差异，因此微生物代谢物或免疫信号可能会改变这些通路的活性。
齐留通是一种半胱氨酰白三烯合成抑制剂，目前被用于治疗哮喘。由于Hoyt等人和Bachtel等人的研究表明齐留通可以抑制口服诱导的过敏反应，因此有必要进行未来的转化研究，以检验齐留通在预防人类食物过敏反应中的有效性。这两项研究提出的机制在患者中似乎是合理的，因为Hoyt等人提供了一些数据来支持人类中存在半胱氨酰白三烯依赖的通路。尽管对人类肠道肥大细胞发育和过敏反应中半胱氨酰白三烯的作用知之甚少，但在人类发生过敏反应后，其产生会增加（14）。
预测哪些患者会发生严重的过敏反应仍然是一项重大的临床挑战。半胱氨酰白三烯最初被认为与过敏反应晚期症状有关。在致敏和IgE产生无差异的小鼠模型中，LTD4被确定为食物诱导的过敏反应的调节因子，这为理解为什么会有“致敏但耐受”的患者提供了一个靶点。半胱氨酰白三烯产生和代谢过程中的多态性可能为识别风险最高的患者提供一种方法。此外，“致敏-耐受”现象可能还存在其他机制，因为一些患者可能对多种食物抗原致敏，对某些抗原会出现症状，而对另一些则具有耐受性。Bachtel等人和Hoyt等人提出的机制是否具有抗原特异性，仍有待确定。
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