氢气吸入：放化疗致听力损失的潜在治疗方法
背景：单独放疗（RT）、单纯顺铂化疗或放疗联合顺铂同步治疗，均是头颈部癌症患者的标准潜在治疗方案¹。尽管这些治疗方法应用广泛，但面部区域放疗以及顺铂在头颈部癌症治疗中的使用，均已知可能引发耳毒性这一治疗不良反应¹˒²。由这种耳毒性导致的听力损失是预期的治疗诱导临床结局之一，可能对患者的生活质量产生不可逆影响¹。对于这些患者，这种听力损失的常规治疗包括人工耳蜗植入、骨锚式助听器植入等手术干预。然而，手术治疗后存在并发症，包括局部炎症，甚至因组织过度生长导致骨暴露。相反，非侵入性治疗选择非常有限；本文旨在引起人们对癌症治疗诱导听力损失的一种潜在非侵入性治疗方法的关注。
癌症治疗后出现的听力并发症被认为是内耳炎症以及氧化应激诱导感觉毛细胞凋亡的结果³。氢气具有抗氧化作用，可能减轻此类氧化应激⁴，在这种情况下，可能通过阻止感觉毛细胞凋亡来缓解听力损失。与其他抗氧化剂相比，氢气的高扩散性使其能更好地到达内耳。这种更强的分子穿透力使氢气能够穿过细胞膜，最终中和细胞内的细胞毒性活性氧（ROS）⁴。幸运的是，与它的衍生物硫化氢不同，氢分子已知是一种无毒物质，即使高浓度给药对患者也相对安全。
氢气治疗能够缓解接受放疗或顺铂（一种已知会损害听力的化疗药物）治疗患者的听力损失（图1）¹。其作用机制是通过有效中和有害活性氧来减轻氧化应激，同时保留有益的活性氧。此外，氢气治疗具有抗炎作用，有助于调节炎症通路并减轻耳蜗炎症。再者，氢气治疗在保护耳蜗毛细胞免受氧化应激和炎症损伤方面起着关键作用。该领域的最新进展包括优化给药方式、探索联合治疗以及开发靶向递送系统，以提高氢气治疗的疗效和安全性。
图1：氢气治疗的过程 顺铂和放疗产生的自由基会破坏耳蜗内的感觉毛细胞。这种损伤可能通过氢气治疗得到缓解，其中氢分子可中和活性氧。使用Procreate制作。ROS：活性氧。
方法：本综述汇总并分析了一项体外研究、3例关于氢气治疗放疗诱导听力损失临床应用的病例系列、一项17例患者的前瞻性研究以及2项关于氢气治疗顺铂诱导听力损失的动物研究。采用SYRCLE偏倚风险评估工具对动物研究质量进行评价。
结果：吉川（Kikkawa）等人开展的体外研究⁵表明，氢分子能够保护感觉毛细胞免受顺铂诱导的毒性损伤。在这项研究中，提取小鼠耳蜗并在添加葡萄糖和青霉素G的 Eagle培养基中培养，随后暴露于顺铂，部分外植体随后用氢气处理⁵。实验完成后，进行细胞存活测定，以检查不同测试组耳蜗中的毛细胞损失情况⁵。此外，为解释其病理生理学和作用机制，测量了不同组中羟自由基和过氧亚硝酸盐的生成；结果显示，给予氢气后，这两种自由基的生成均受到统计学意义上的抑制。这些结果表明，氢气在降低自由基浓度及其相关损伤方面具有显著作用⁵。
关于顺铂诱导的听力损失，动物研究中观察到，吸入氢气后，顺铂诱导的耳毒性在功能、细胞和亚细胞水平均有所减轻⁶。在屈（Qu）等人的研究中，对顺铂诱导的听力损失动物模型给予2%氢气治疗；顺铂暴露后第1小时和第6小时各给药一次，每次60分钟，以听性脑干反应作为评估受试者听觉状态的指标。在接受治疗的动物中，观察到顺铂诱导的听力损失有所减轻，组织学上，2%氢气治疗显著缓解了顺铂诱导的柯蒂氏器毛细胞损伤⁶。弗朗松（Fransson）等人后来开展的一项研究²也得到了类似结果，如顺铂诱导的电生理阈值偏移和毛细胞损失减少。
尽管关于氢气治疗放疗诱导听力损失的动物研究和初步研究有限，但有一份病例报告尝试对3例该病症患者进行治疗⁷。患者报告治疗后自觉听觉功能和纯音测听结果有所改善。然而，鼓室图和耳镜检查未观察到显著变化，这表明这种改善可能纯粹是功能性的，且在治疗停止后可能无法持续⁷。最近，孔（Kong）等人针对17例癌症治疗后听力损失患者开展了氢气治疗的前瞻性研究；该研究结果支持先前的发现，绝大多数患者自我报告治疗后听力改善，而耳镜和鼓室图检查结果无显著变化⁸。
采用SYRCLE偏倚风险评估工具对动物研究质量进行评估，以确定其优势和局限性（表1）。弗朗松等人²和屈等人⁶的研究均描述了序列生成中的随机成分，报告了不同动物组的基线相似性，且无选择性结局报告。然而，其他要求的满足情况并不一致：两项研究在结局评估中均未采用随机化，且关于不同动物组是否得到充分隐藏或结局评估者是否设盲尚不明确。
表1：针对两项研究的SYRCLE动物研究偏倚风险评估工具清单 在弗朗松等人²的研究中，作者未明确实验期间动物是否随机饲养。此外，由于研究设计的原因，研究者在实验期间不太可能对每只动物接受的干预措施设盲。另外，未充分处理不完整的结局数据，因为并非所有动物都被纳入分析，且缺失的结局数据在各干预组间分布不均衡。其他偏倚来源包括鼓阶外淋巴的代谢组学分析中部分样本存在污染。
在屈等人⁶的研究中，尽管顺铂组有1只动物死亡，但所有动物均被纳入分析。然而，作者未报告实验期间动物的随机饲养情况。此外，该研究设计与弗朗松等人的研究不同，其对照组分别接受室内空气暴露和生理盐水，以替代氮气和顺铂²。但作者未明确研究者在实验期间是否对每只动物接受的干预措施设盲。
讨论：顺铂和放疗诱导听力损失的潜在机制：尽管顺铂和放疗诱导听力损失的病理生理学尚未得到充分研究，但多项研究表明，所经历的听力损失可能是细胞内活性氧积累以及内耳炎症的结果³˒⁹。顺铂和放疗被认为会升高活性氧水平，从而触发氧化应激诱导的感觉毛细胞凋亡³˒⁹。同时，放疗诱导的听力损失可能是由于电离辐射损伤耳蜗细胞³。暴露于电离辐射可直接造成DNA损伤，或通过将水分子电离为活性氧间接造成DNA氧化损伤，最终导致细胞死亡。随后，死亡细胞释放损伤相关分子模式分子，招募更多免疫细胞（包括巨噬细胞），导致炎症加剧³。免疫系统与活性氧相互作用，通过p53和丝裂原活化蛋白激酶信号通路诱导耳蜗内进一步的细胞死亡³。
与电离辐射不同，顺铂需要进入细胞才能造成细胞损伤。一项研究表明，顺铂可通过机械电转导通道进入感觉毛细胞，从而触发细胞内活性氧增加⁹。氧化应激增强通常会导致DNA损伤，进而导致细胞死亡。顺铂和放疗均可能升高细胞内活性氧；氧化应激增强被认为在顺铂和放疗诱导的听力损失中起主要作用。因此，合理推测使用抗氧化剂减少活性氧可能逆转这一系列事件，减少或防止耳蜗细胞死亡。
最后，先前针对儿科患者的一项研究表明，顺铂诱导的听力损失严重程度与年龄密切相关。研究显示，4岁以下接受顺铂治疗的低龄患者更易发生听力损失，且症状通常更严重¹⁰。据推测，这是因为未成熟的耳蜗细胞对顺铂的耳毒性更敏感¹⁰。或者，这也可能与顺铂的年龄相关药代动力学有关¹⁰。
氢分子的抗氧化作用：基于顺铂和放疗诱导听力损失的拟议病理生理学，给予抗氧化剂可防止耳蜗细胞死亡。先前的研究已阐明氢分子的抗氧化和细胞保护作用¹¹˒¹²。氢分子的治疗作用首次在局灶性缺血再灌注引起氧化应激诱导脑损伤的大鼠模型中得到证实¹¹。除治疗听力损失外，氢气的应用（包括吸入氢分子和输注富氢盐水）已被证明能成功抑制或逆转动物模型中的神经细胞损伤，这表明氢气可能成为其他细胞损伤抗氧化治疗的候选药物¹¹。
此外，该研究还表明，氢分子能有效跨膜扩散，从而减少细胞毒性活性氧¹¹。随后，多项针对不同疾病的临床和动物研究重复了这一结果，并将氢分子的治疗活性与其他抗氧化剂（包括高压/常压氧和硫化氢）进行了比较¹²。与硫化氢和其他替代物不同，即使在高浓度下，氢分子也不会产生细胞毒性。因此，与其他抗氧化剂相比，它是一种更安全的选择¹²。
临床应用：氢气治疗的初步研究显示出令人鼓舞的结果，支持该治疗方法的可行性和潜在疗效。动物研究中观察到顺铂诱导的听力损失显著减轻²˒⁶。吸入氢气后，顺铂诱导的病理生理状况得到缓解，如电生理阈值偏移、感觉毛细胞减少以及内、外感觉毛细胞周围突触区域的突触素免疫反应性降低²˒⁵。
2019年，陈（Chen）等人⁷开展了氢氧治疗研究。在这项研究中，所有3例患者的听力状况均有改善，且未出现严重不良反应⁷。此外，最近发表的一项17例患者的前瞻性研究支持该病例报告的结果⁸。然而，需要注意的是，仅靠已发表的病例系列和前瞻性研究不足以充分证明氢气治疗的疗效和安全性。还需通过深入的分子研究、设计良好的正式临床试验和比较研究来解决更多问题，如作用机制、有效剂量或潜在的治疗诱导不良反应。
此外，报告中未讨论研究中患者肿瘤治疗的进展。氧化应激诱导的凋亡可能有助于顺铂和放疗的抗癌作用，因此，给予氢气等抗氧化剂可能会抑制癌细胞的清除能力。尽管存在这些担忧，但开展氢气作为非侵入性抗氧化治疗用于治疗细胞毒性活性氧所致听力损失的临床应用进一步研究仍是有益的。先前已开展了针对其他类型听力损失（如噪声性听力损失和哇巴因诱导的听神经病）的动物研究，并观察到积极结果¹³˒¹⁴。
结论：研究表明，顺铂和放疗均可升高细胞内活性氧，氧化应激增强被认为在顺铂和放疗诱导的听力损失中起主要作用。因此，合理推测通过抗氧化治疗降低细胞毒性活性氧浓度可能逆转病情并防止耳蜗细胞死亡。临床研究、病例报告、动物研究和初步研究表明，氢分子可减轻氧化应激，进而可能对顺铂或放疗诱导的听力损失具有耳保护作用。尽管先前研究的累积结果显示氢气治疗在顺铂和放疗诱导听力损失中的应用前景良好，但存在一个担忧，即氢气治疗可能会影响抗癌治疗的疗效。此外，在剂量、开始治疗时间或最有效给药途径等实际信息方面仍不明确。在实现其潜在应用之前，需要设计良好、受监控的随机临床试验和比较研究，以评估该疗法的有效性、实际应用以及与抗癌治疗的潜在相互作用。
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