微小基因变化使鼠疫杆菌毒力骤降
黑鼠可能携带寄生鼠疫耶尔森氏菌的跳蚤。来源：Tom McHugh/科学图片库
《科学》杂志的一项研究表明，一个微小的基因变化使引发鼠疫的细菌致命性降低，但可能更具传染性，从而使其在较小种群中传播得更广¹。
鼠疫耶尔森氏菌（*Yersinia pestis*）曾导致黑死病（14世纪中叶导致多达5000万人死亡），以及公元6世纪横跨地中海的早期鼠疫。目前，这种细菌仍在美国、非洲和亚洲部分地区低水平传播，通常通过老鼠或其他啮齿类动物携带的感染跳蚤传播给人类。
加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的古遗传学家、最新研究的共同作者拉夫尼特·西杜（Ravneet Sidhu）说，此前的研究发现，某些鼠疫耶尔森氏菌菌株的*pla*基因含量减少²，该基因与疾病严重程度相关，但原因尚不明确。“我们在这项研究中发现，一种引发大流行的病原体独立进化出了一种我们认为致病性稍弱的形式。”她说。
小鼠死亡率实验
为了解这一基因变化的影响，研究团队用现代鼠疫耶尔森氏菌菌株感染小鼠，这些菌株的*pla*基因水平正常、降低或完全无法表达。当通过皮下注射模拟影响淋巴结的鼠疫形式时，感染*pla*基因减少菌株的小鼠比感染正常菌株的小鼠存活时间延长近两天，死亡率也从正常菌株的100%降至*pla*减少菌株的85%。然而，当研究团队通过静脉或鼻腔感染模拟血液或肺部感染时，*pla*减少菌株的致命性与正常菌株相同。
研究团队还分析了古代和现代鼠疫耶尔森氏菌菌株的基因组，以确定*pla*基因缺失的普遍性。在先前发表的研究中获得的古代菌株中，30%至50%显示出缺失迹象，1994年从一名人类和两只老鼠中分离出的三株现代菌株也是如此。为了探究*pla*基因缺失的原因，研究人员分析了这些古代和现代菌株的遗传数据。他们发现，这种缺失是由于基因组中一个包含*pla*基因的2100碱基对DNA区域的缺失，以及一个携带该基因的质粒DNA分子整合到其他区域所致。
西杜说，研究团队假设，*pla*基因缺失的发生是因为鼠疫的反复爆发降低了啮齿类动物的种群密度。她补充说，延长老鼠的感染时间会让它们有更多时间在分散的种群之间活动，增加传播疾病的机会。
微小变化，重大影响
澳大利亚墨尔本莫纳什大学的微生物学家弗朗西丝卡·肖特（Francesca Short）表示，这些发现揭示了微小的基因变化如何对病原体传播产生重大影响。“这甚至不是一个基因的缺失，”她补充说，“这是一种在历史上多次出现的剂量变化，作者合理地将这种变化与毒力降低和潜在的传播增加联系起来。”
西杜不愿将关于鼠疫耶尔森氏菌的研究结果外推到其他引发大流行的病原体，如新冠病毒（SARS-CoV-2），因为这种基因变化可能只在疫情末期有利，此时致命性更强的菌株无法存活。“实际上，要了解其他疾病的行为，我们需要从多个领域对这些疾病进行专门研究，包括理论和实验进化，”西杜补充说。
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