传统观点认为，小动脉中的平滑肌细胞负责对血管内压力做出反应，从而对脑血流进行内在调节。然而，在本期《科学信号》杂志上，费里斯（Ferris）等人证实，毛细血管的收缩是由周细胞，一种环绕在毛细血管周围的壁细胞，因压力而产生的去极化所导致的，并且这一过程是由TRPC3阳离子通道介导的，这表明该通道对于精确调节脑部血液灌注至关重要。

大脑被包裹在无法扩张的颅骨内，脑血容量的任何增加都会使颅内压升高。为了防止这种情况发生，脑血流受到自动调节机制的严格调控，其中包括血管肌源性反应（1）。当动脉平滑肌细胞质膜上的机械敏感型Gαq蛋白偶联受体（GαqPCRs）检测到管腔内压力升高时，这一过程就会被激活，并激活离子通道以引发去极化电流（2）。膜去极化通过电压依赖性的CaV1.2钙离子通道增加钙离子内流，从而导致平滑肌收缩和血管收缩，以限制血流量的增加。毛细血管是大脑中最小且数量最多的血管，其缺乏平滑肌细胞，而是被一种叫做周细胞的壁细胞环绕（3）。整个脑毛细血管网络的累积血流阻力非常大，但目前尚不清楚这种特性是否可以被动态调节以控制血液灌注。在本期《科学信号》杂志上，费里斯等人（4）研究了周细胞是否会对管腔内压力变化做出收缩反应，从而影响毛细血管直径和脑血流量。

脑周细胞是一类具有不同生物学功能的异质性壁细胞群体。至少已确定了两种主要的亚型：包绕周细胞，定位于小动脉与毛细血管的过渡（ACT）区域（也被称为过渡周细胞）；以及毛细血管周细胞，呈现出网状或细链状的形态，并沿着远端网络分布（3）。越来越多的证据，包括与小动脉在解剖学上的接近以及收缩蛋白的表达，表明包绕周细胞在急性血流调节中起着关键作用（5）。相比之下，数量更多但收缩能力有限且发展缓慢的毛细血管周细胞，可能主要有助于血脑屏障的完整性和血流阻力的长期调节（3）。费里斯等人使用了一种精巧的离体微血管制备方法，该方法由分离出的、带有完整毛细血管网络的插管式脑实质小动脉组成（6）。他们证明，将血管内压力从20毫米汞柱增加到80毫米汞柱会在ACT区域引发强烈的收缩。这种反应需要细胞外的钙离子和CaV1.2通道的参与。通过使用细胞内微电极进行进一步的电生理分析发现，包绕周细胞会因血管内压力升高而去极化，这种反应与整体细胞内钙离子水平的升高以及钙离子振荡频率的增加相关。这些发现表明，包绕周细胞与血管平滑肌细胞一样，会经历压力诱导的去极化，并通过电压依赖性的钙离子内流而收缩，这突显了它们在调节脑微循环动力学方面的潜在作用。

进一步的研究探讨了ACT区域周细胞因压力而产生去极化的离子机制。在脑动脉平滑肌细胞中，对管腔内压力升高做出反应的膜去极化是由阳离子通过瞬时受体电位（TRP）通道内流所介导的，这些通道包括TRPM4（瞬时受体电位M亚家族成员4）和TRPC6（瞬时受体电位经典型6）（图1A）（7）。然而，之前的一项单细胞RNA测序研究报告称，与平滑肌细胞相比，TRPC3的信使核糖核酸（mRNA，编码瞬时受体电位经典型3蛋白）在周细胞中高度表达（8），这促使费里斯等人综合运用药理学和遗传学方法，来评估该通道在包绕周细胞中的作用。对TRPC3通道的药理学激活通过CaV1.2通道介导使细胞内钙离子水平升高，并诱导毛细血管节段收缩（图1B）。对新鲜分离的周细胞进行的全细胞膜片钳电生理学研究表明，对TRPC3的药理学激活会引发阳离子内向电流，而在壁细胞特异性TRPC3基因敲除（KO）小鼠的周细胞中，这种电流会减弱。此外，在来自TRPC3基因敲除小鼠的完整微血管制备物中，包绕周细胞在血管内压力升高时无法去极化。此外，与之前一项表明敲低TRPC3基因不会影响脑软脑膜动脉肌源性紧张度的研究结果一致（9），费里斯等人发现，来自TRPC3基因敲除小鼠的脑实质小动脉仍能保持较强的肌源性紧张度。然而，在相同的微血管制备物中，ACT节段在压力升高时无法收缩。这些发现表明，包绕周细胞中TRPC3通道因压力而被激活，会引发阳离子内流，导致质膜去极化，随后钙离子通过CaV1.2通道进入细胞，从而引起收缩。这一发现为理解周细胞和平滑肌细胞在响应管腔内压力变化时调节膜电位和收缩性的功能差异提供了思路。

图1. 脑动脉平滑肌细胞和包绕周细胞中压力诱导去极化的不同机制

（A）在脑实质小动脉中，平滑肌细胞通过机械敏感的血管紧张素II 1型受体（AT1Rs）感知管腔内压力的升高。这些受体的激活会刺激磷脂酶C（PLC）生成肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）。IP3与其在内质网（SR）上的受体（IP3Rs）结合会导致钙离子释放，随后激活质膜上的TRPM4通道，使钠离子内流并导致膜去极化。TRPC3通道在此过程中并非必需。

（B）ACT区域内管腔压力的升高也会触发包绕周细胞的去极化。然而，压力诱导的周细胞去极化需要阳离子通过TRPC3通道内流。周细胞感知管腔内压力的确切途径尚不清楚，但可能涉及机械敏感的GαqPCRs以及PLC生成直接激活TRPC3的二酰甘油（DAG）。在平滑肌细胞和周细胞中，膜去极化会促使钙离子通过电压依赖性的CaV1.2通道进入细胞，从而引起收缩。

图片来源：A. 马斯廷/《科学信号》

这些数据令人信服，但一些关键问题仍未解决。值得注意的是，TRPC3通道本身并不具有机械敏感性（2），并且其在血管内压力升高时被激活的上游机制尚未完全阐明。TRPC3通道可被二酰甘油直接激活（10），而二酰甘油是由磷脂酶C（PLC）从磷脂酰肌醇4,5-二磷酸生成的（图1B）。因此，与血管平滑肌细胞类似，GαqPCR信号通路（例如由血管紧张素II 1型受体介导的信号通路）（7）有可能参与了周细胞中TRPC3的激活（图1B）。然而，还需要进一步的研究来确定具体涉及的受体和细胞内信号级联反应。此外，单细胞RNA测序数据表明，TRPM4通道在周细胞中大量存在（8），这就增加了该通道或其他离子通道可能参与压力诱导去极化过程的可能性。最后，确定周细胞在管腔内压力降低后如何调节膜复极化（特别是通过钾离子通道的协同活动）仍然至关重要。解决这些问题将使我们更全面地理解控制毛细血管介导的血流调节的离子机制。

这项研究突显了ACT区域包绕周细胞作为对抗管腔内压力过载的关键调控者的作用，表明毛细血管的收缩可以精确调节局部脑血流量。此外，这些发现揭示了大脑中壁细胞之间的一个基本差异：TRPC3通道对于小动脉平滑肌驱动的肌源性紧张度并非必需，但却是包绕周细胞中压力诱导去极化和收缩的重要介导者。这一发现为增进对脑血流动力学调节的理解提供了一个框架，并促使我们重新考虑将周细胞和TRPC3通道作为脑血管疾病（包括脑小血管病和阿尔茨海默病）的治疗靶点。未来的研究若能阐明TRPC3通道的上游激活剂，并明确它们与其他离子通道和信号通路的相互作用，将进一步阐明周细胞在血管生理和病理生理中的作用，并确定TRPC3功能障碍是否代表了一种脑血管疾病的发病机制。