氢气与牙周病 研究综述
氢气作为一种有效的抗氧化应激试剂，在医学领域已得到广泛研究，且近年来不断有新的研究进展被报道。本综述首先探讨了氢气缓解氧化应激的机制。鉴于当前临床牙科治疗中对抗氧化剂的需求，我们总结了氢气在牙周炎治疗中的应用进展及未来潜力。最后，以氢气治疗牙周炎为例，我们构建了一个“本质-必要性-可行性-实践”（ENFP）效益评估模型，用于评估在医学治疗中引入新试剂的合理性，并对氢气在牙周手术前、手术中及手术后的应用提出了结论。
1. 引言
氢是地球上最轻的元素，由三种同位素组成，即氕、氘和氚。从差异来看，它们原子核中的中子数分别为零、一和二。在生物体中，氕的比例为99.985%，在数量上相较于另外两种同位素具有绝对优势。[1] 在本综述中，以下提到的“氢”指的是氕，相应地，氢气（H₂）由氕原子组成。
1766年，卡文迪许首次通过酸与金属的反应发现了氢气，并发表论文介绍了相关实验。他探究了氢气的基本特性，包括制备方法、密度以及在水或碱中的溶解性等。[2] 1975年，M·多尔等人在《科学》杂志上发表了一项关于氢气治疗皮肤癌的研究。[3] 2001年，B·加里卜的团队报道了高压氢气在治疗肝寄生虫病方面的应用。[4] 2007年是氢气开始在医学领域广泛应用的一个转折点。这一年，日本科学家大泽等人在《自然·医学》杂志上发表了一篇关于氢气与氧化应激之间关系的文章。[5] 他们的研究结果表明，氢气可以选择性地与羟基自由基（•OH）发生反应，羟基自由基是所有活性氧中反应活性最强且最危险的一种。值得注意的是，当活性氧（ROS）在较低的调节水平下产生时，它们可以在各种信号通路中发挥积极作用，然而，过量的活性氧会造成损害。[6] 2007年之后，氢气在医学领域的应用逐渐普及。其在器官移植[7]、神经系统疾病[8]、症状前疾病[9]等领域的应用都取得了很大进展。直至今日，氢气在医学领域的应用仍然是一个研究热点。
根据世界卫生组织2022年发布的《全球口腔健康状况报告》，目前牙周病的患病率约占世界人口的18.82%。[10] 牙周炎是一种慢性感染性牙周疾病，由于牙菌斑细菌的长期积累，会影响牙周组织（包括牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙周韧带）。牙周炎作为世界上第六大常见疾病[11]，通常始于牙龈炎。如果没有有效的干预，炎症会逐渐深入到牙周支持组织，形成牙周袋，进而导致牙周附着丧失、牙槽骨吸收，最终导致牙齿松动甚至脱落。[12,13] 它不仅会影响口腔的生理功能，如咀嚼和发声，还与心血管疾病[14]、糖尿病[15]等疾病密切相关。
许多研究表明，氧化应激在牙周炎的发展过程中起着关键作用。[16,17] 在牙周炎的病理过程中，龈下菌斑微生物产生的代谢产物可以刺激宿主的免疫反应，进而诱导大量的活性氧和其他氧化物的产生，使机体处于氧化应激状态，并引发一系列生物学效应，如DNA损伤、蛋白质功能改变和细胞凋亡等。[18]
此外，氧化应激不仅会加重牙周组织的破坏，还可能影响骨吸收和修复的过程，进一步加剧牙周炎的进展。[19] 一些临床研究和实验模型已经开始探索抗氧化剂在减轻牙周炎中氧化应激损伤方面的应用价值。[19-21] 总之，需要更多高质量的研究来验证和提高针对牙周炎的氧化应激干预方案的长期疗效。
氢气作为一种优秀的抗氧化试剂，目前在牙周炎等口腔疾病中的应用还处于初步研究阶段。为了探究其抗氧化应激的机制以及在口腔领域的应用现状，我们在PubMed、Web of Science（WOS）和中国知网（CNKI）数据库中检索了相关科学文献，根据标题和摘要进行筛选，然后阅读全文并对纳入的文献进行定性分析。作为我们工作的总结，本综述总结了氢气抗氧化应激作用的机制以及在口腔领域的相关研究，建立了一个将氢气引入牙周炎治疗的“本质-必要性-可行性-实践”（ENFP）模型，并对氢气在牙周治疗前、治疗中及治疗后的应用提出了创新性的结论，希望能为科研和临床工作提供思路。
2. 氢气的抗氧化应激机制
研究表明，氧化应激可导致中性粒细胞炎症浸润以及蛋白酶分泌、细胞和组织总量的增加，进而引发糖尿病[22]、动脉硬化[23]、阿尔茨海默病[24]等疾病。氢气作为一种有效的抗氧化应激试剂，其在体内的应用是一个研究热点。
2.1. 氢气选择性清除自由基
在人体内，活性氧（ROS），包括氧自由基，如超氧阴离子自由基（O₂⁻）和•OH，以及非自由基氧化剂，如过氧化氢（H₂O₂）和单线态氧（¹O₂）[25]，通常参与正常的生理代谢。[26] 在人体处于氧化应激期间，身体产生的抗氧化剂无法完全中和组织中大量产生的活性氧，从而导致生物大分子的氧化损伤，进而干扰细胞的生长及其周期进程。[27,28]
早在1975年，多尔等人就提出，氢气主要通过与•OH自由基发生放热反应（H₂+ •OH → H₂O + H•）生成水分子和氢自由基。氢自由基会迅速与超氧阴离子自由基等自由基发生反应（H• + O₂ → HO₂⁻），形成水分子和相对稳定的化合物。这种持续的反应可以消除自由基的细胞毒性，减少氧化应激对细胞造成的损伤。[3]
许多学者已经证明氢气具有选择性抗氧化作用。[5,29,30] 它与反应活性最强的•OH发生反应，而•OH通常在存在大量其他反应活性较低的物质（如过氧化氢）的情况下产生。大泽等人发现，溶解在体外培养的PC12（大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤细胞）细胞培养基中的氢气可以显著降低•OH的水平，并有效地防止线粒体膜电位的下降以及细胞在线粒体中合成三磷酸腺苷（ATP）的能力下降。[5]
2.2. 氢气调节细胞信号通路
细胞信号转导系统的网络交互作用是细胞生命活动的重要特征，也是生命活动的基本保障。[31] 活性氧可导致一系列细胞信号通路的异常激活，从而引发炎症和细胞凋亡。而氢气具有通过调节信号通路网络来抑制氧化应激不良影响的能力。
2.2.1. Kelch样ECH相关蛋白1-核因子红细胞2相关因子2（Keap1-Nrf2）通路
Keap1-Nrf2通路是对氧化应激和亲电应激的主要保护性反应通路。[32,33] Nrf2在调节细胞氧化应激稳态、保护细胞免受氧化应激方面起着重要作用。[34,35] 伊藤等人发现，Keap1作为Nrf2的抑制剂，可以促进Nrf2的泛素化，导致Nrf2被蛋白酶体降解，限制其进入细胞核并激活下游基因的表达。[36-38]
氢气通过与Keap1蛋白本身结合，抑制Keap1蛋白与Nrf2的结合，从而释放出更多的Nrf2，并促进这一过程。在该通路中积累的Nrf2会与下游的抗氧化反应元件结合，启动抗氧化应激反应。[39-43] 许多文献已经证实，该通路在改善动脉粥样硬化[44]、心脏缺血再灌注损伤[45]、高氧性肺损伤[46]、肾损伤[47]等方面具有实用价值。[48]
2.2.2. 肝激酶B1-腺苷酸活化蛋白激酶（LKB1-AMPK）通路
LKB1-AMPK通路在细胞能量代谢和稳态中起着关键作用。[49-51] LKB1是代谢应激反应中腺苷酸（AMP）激活所需的主要上游激酶，是该通路传导中的关键元件。[49] 当三磷酸腺苷（ATP）与二磷酸腺苷（ADP）或ATP与AMP的比例失调时，AMPK通过变构机制被激活，LKB1则通过磷酸化被激活。[52]
李等人[53] 证实，氢气的抗细胞凋亡作用依赖于AMPK信号通路。通过与LKB1相互作用并抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1，从而激活LKB1-AMPK通路，调节细胞代谢和能量平衡。
2.2.3. 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路
MAPK信号通路是细胞内重要的信号转导系统，在哺乳动物中主要包括p38-MAPKs、c-Jun氨基末端激酶（JNKs）和细胞外信号调节激酶（ERKs）[54]，它位于细胞外和细胞内信号转导的交汇处，参与调节细胞的各种生物学反应，如炎症、增殖、分化和凋亡等。
在受刺激的巨噬细胞中，激活的p38 MAPK会导致几种促炎性细胞因子的产生，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等，这与氧化应激和炎症有关。因此，一些研究表明p38 MAPK是一个关键的抗炎靶点。[55] 郭丽丽等人观察到，氢气处理组的斯普拉格-道利大鼠（Sprague Dawley rats）胎盘组织中p38 mRNA的表达和p-p38 MAPK蛋白水平显著降低，这表明MAPK级联反应参与了饱和氢盐水介导的保护作用。结果可能得出这样的结论：氢气可以通过阻断活性氧来抑制MAPK信号通路，从而减少炎症反应和细胞凋亡。[56]
JNK在生理和病理程序性细胞死亡中起着重要的调节作用。[57] 卢的研究中使用蛋白质免疫印迹法（Western blot）来研究氢气对JNK信号通路的影响。在用叔丁基过氧化氢（TBHP）刺激后，软骨细胞中P-JNK的表达显著增加。相反，氢气显著抑制了TBHP诱导的人软骨细胞中JNK的激活。这些结果表明，氢气通过JNK信号通路抑制了TBHP诱导的人软骨细胞凋亡。[58] JNK激活转录因子p53并诱导线粒体途径的细胞凋亡。神经元特异性核蛋白（NeuN）是神经元特异性的。吴等人发现，在缺氧缺血性脑损伤的大鼠中，NeuN⁺/P-JNK⁺和NeuN⁺/p53⁺细胞显著增加，这表明在缺氧缺血性损伤后，神经元中P-JNK和p53的表达增加，从而诱导细胞凋亡。然而，吸入氢气逆转了这种情况，并且这些效果在吸入氢气90分钟的组中最为明显，这说明吸入氢气以时间依赖的方式抑制了P-JNK/p53信号通路，从而抑制了神经元凋亡。[59]
郭等人构建了一个用氢盐水（腹腔注射）处理的严重烧伤SD大鼠模型，发现氢气可以有效地降低肾组织髓过氧化物酶的水平。在烧伤诱导的早期急性肾损伤过程中，ERK参与了组织炎症的调节。氢气可能通过减少氧化自由基诱导的ERK磷酸化来抑制核因子κB（NF-κB）的激活，从而减少促炎性细胞因子的产生。[60]
2.2.4. 其他信号通路
除了上述信号通路外，氢气还可以调节其他细胞信号通路来对抗氧化应激。[61] 例如，在血管内皮细胞实验中，氢气可以抑制NF-κB的活性并下调炎症因子的表达，从而减少血管内皮细胞的氧化应激损伤。[62,63] 在心肌细胞实验中，氢气激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路并抑制细胞凋亡和坏死，对抗心肌缺血再灌注引起的氧化损伤。[64]
2.3. 氢气调节基因表达
2.3.1. 促进细胞自噬
2017年，孙等人首次揭示，沉默信息调节因子1的激活在缓解内质网（ER）应激、诱导细胞凋亡和改善高氧性急性肺损伤方面起着重要作用。[65] 随后许多学者通过实验证实，氢气可以激活沉默信息调节因子1，促进自噬和抗氧化应激相关基因的表达，并通过清除受损的细胞器或蛋白质来保护细胞免受氧化损伤。[65-68]
2.3.2. 抑制细胞凋亡信号
氢气通过调节细胞凋亡相关基因来减轻氧化损伤。它可以通过抑制促凋亡基因（如p53，p53是调节启动细胞凋亡途径的关键调节因子）的表达来减少细胞凋亡的发生。[35,69] 同时，它通过增强抗凋亡基因（如Bcl-2）的表达来抑制细胞凋亡。[43,70,71]
2.3.3. 调节抗氧化系统中因子的表达
田中等人在2012年发现，氢气改变了小鼠芯片上229个基因的表达，其中182个基因表达上调，47个基因表达下调。[72] 在刘等人的实验中，氢气被证明可以下调miR-9和miR-21，同时上调miR-199，以减少炎症损伤。[73] 许多实验表明，氢气处理可以降低细胞因子和趋化因子的表达，从而维持机体中自由基的代谢平衡。[74-78]
2.4. 氢气通过氧化应激与炎症的关系
2.4.1. 减少活性氧并抑制信号通路
氢气似乎通过降低NADPH氧化酶的表达和防止线粒体损伤来发挥其部分保护作用。这些作用导致活性氧积累的减少。研究已经表明，通过氧化应激，活性氧的过度产生会导致多种细胞过程，如炎症、细胞溶质钙超载、能量耗竭以及细胞凋亡/坏死。[79] 在正常的自我调节下，炎症过程中产生的活性氧可以激活Nrf2和激活B细胞的核因子κ轻链增强子（NF-κB）。一旦被激活，Nrf2会减弱活性氧，进而减弱NF-κB的活性[80]，从而实现平衡。氢气通过不同信号通路抑制活性氧诱导的炎症的作用如图1所示。
图1.：氢气通过不同信号通路抑制活性氧（ROS）诱导的炎症的作用
然而，当活性氧过量时，氧化还原敏感的转录因子核因子κB（NF-κB）将被激活，导致其表达和活性增强。NF-κB调节各种免疫反应，进一步调控白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）等基因的表达，而这些都是众所周知的炎症介质。[81] 辛等人[82] 发现，用富氢水（HRW）处理可抑制自发性高血压大鼠肾脏中包括IL-6、TNF-α、IL-1β和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）在内的促炎细胞因子的产生，这至少在一定程度上可以解释为实验大鼠中肾脏NF-κB的激活被富氢水处理所抑制。
TNF-α会增加钠氢交换体（Na⁺/H⁺ exchanger）的活性和钠离子（Na⁺）浓度，从而导致活性氧的产生。[83] 秦使用了用富氢盐水溶液（HRSS，2 mL/kg/天）处理的大鼠，发现IL-6在mRNA和蛋白质水平上均下降，并且在受损的颈动脉中，氢气抑制了TNF-α/NF-κB通路。[84] 王使用了β-淀粉样蛋白诱导的阿尔茨海默病模型，通过腹腔注射（5 mL/kg，腹腔注射，每天）富氢盐水处理10天，结果表明β淀粉样蛋白1-42（Aβ1–42）诱导了IL-1β的增加。富氢盐水显著减少了齿状回和皮质中JNK和NF-κB阳性细胞数以及8-羟基脱氧鸟苷（8-OH-dG）阳性细胞数，减轻了阿尔茨海默病引起的炎症。[85]
2.4.2. 减轻内质网应激
错误折叠蛋白的积累会造成一种称为内质网应激的状态。当细胞激活一种称为未折叠蛋白反应的保护性或适应性反应，以清除错误折叠蛋白的毒性积累并恢复内质网稳态时，内质网应激可以得到缓解，而持续的内质网应激会引发炎症反应。最近，人们发现氢气处理可减轻内质网应激并降低葡萄糖调节蛋白78（GRP78）的表达。赵等人[86] 证明，氢气和氧气（H₂-O₂）混合物的心脏保护作用是由于通过降低NADPH氧化酶的表达来减少活性氧的积累，并阻断了参与慢性间歇性缺氧大鼠内质网应激和细胞凋亡的蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）-真核起始因子2α（eIF2α）-激活转录因子4（ATF4）、肌醇需求酶1（IRE）-X盒结合蛋白1（XBP1）、ATF 6和JNK信号通路，其中氢气对慢性间歇性缺氧诱导的心脏损伤起到了保护作用。关等人[87] 发现，慢性间歇性缺氧导致肾脏组织中GRP78和CCAAT增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）水平升高，而氢气有效地抑制了这些水平的升高以及半胱天冬酶12（caspase 12）的表达水平，表明氢气减轻了慢性间歇性缺氧诱导的肾脏内质网应激。
3. 在牙科领域的应用
3.1. 对抗口腔疾病的分子机制
由于具有抗氧化应激的机制，氢气有潜力应用于各种口腔问题。陈等人发现，氢气可能是一种预防和治疗颌骨放射性骨坏死的策略，因为它显著减少了辐射后骨髓来源的间充质干细胞中活性氧的产生。[88] 李发现，富氢水可以减少物理损伤引起的过量活性氧的产生，并保护人牙龈成纤维细胞免受过氧化氢诱导的细胞死亡。并且它可以促进包括牙周炎在内的慢性炎症性疾病的伤口愈合。[89] 活性氧还可以激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，该通路在炎症性骨溶解中起着至关重要的作用。在粕山的研究中，饮用富氢水可以减少牙周炎诱导的具有细胞毒性的活性氧和牙龈氧化应激，并降低MAPK的蛋白表达，从而抑制牙周炎症和牙槽骨上破骨细胞的分化。[90] 施等人认为，富氢水可能通过与牙龈氧化应激相关的TNF-α/NF-κB通路减少炎症反应，从而对抑制妊娠性牙龈炎有益。[91] 安一的团队证明，氢气可以通过Nrf2通路抑制白细胞介素-1α（IL-1α）和IL-6的产生，这两种细胞因子参与了牙周病的炎症反应。[92]
如上一节所述，氢气会影响一些氧化应激相关基因的表达。高木的团队[93] 和白的团队[94] 都对富氢水降低牙周炎症中8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）水平的作用进行了研究，这表明氢气有效地提高了体内的抗氧化水平并减少了DNA损伤。俊树的团队的结果表明，富氢水下调了被认为是氧化应激反应基因的范可尼贫血互补群C（Fancc）基因的表达，并提示Fancc的下调反映了牙龈氧化应激的降低。[95] 未来，有望阐明更详细的遗传机制，并且针对牙周炎、牙龈炎和其他口腔疾病的治疗可以靶向确切的炎症通路。现有文献中报道的氢气可用于口腔疾病的案例以及相应的机制总结在表1中。
表1 - 氢气在各种口腔问题中的应用
3.2. 基础研究和临床研究
有许多与氢气在口腔疾病中可能产生的作用相关的基础实验。友二富司等人分别让实验组和对照组的健康大鼠饮用富氢水和蒸馏水，为期1年。他们的结果表明，富氢水可以减少氧化损伤并延缓牙周组织的衰老。[93] 粕山健太等人创建了一个牙周炎大鼠模型，并且也让大鼠饮用富氢水。结果发现，富氢水具有预防白细胞浸润、阻碍破骨细胞分化以及阻止一些炎症信号通路激活等靶向作用。[90] 米田俊树等人的肥胖大鼠模型中，富氢水具有降低牙龈氧化应激和牙槽骨吸收的作用。这个过程也被推测与抑制体重增加有关。[95] 此外，环垣直文的腭组织愈合实验证明了富氢水对加速伤口愈合的有益影响。在处理后的第3天和第7天，富氢水组的伤口愈合率均显著高于对照组。[96] 除了动物实验，几个研究团队还在体外研究了氢气在牙科领域的抗菌作用。他们证明，富氢水可以显著抑制细菌生物膜的形成。[97-99] 以金珍京等人的研究为例，研究人员发现，变形链球菌暴露于富氢水30秒或60秒后，其生物膜的形成显著减少。斋藤安一等人在人牙龈上皮祖细胞模型中研究了氢气作为抗氧化剂对牙周炎症的作用，验证了富氢水对细胞的安全性，并证明氢气可以抑制参与炎症反应的细胞因子。[92]
与基础研究相比，氢气在牙科领域的临床应用仍处于起步阶段。东哲次等人的初步研究比较了饮用富氢水和不饮用富氢水的非手术牙周治疗的效果，通过分析牙周袋深度和临床附着水平证实了富氢水的有效作用。[100] 在他们的研究结果中，对照组和富氢水组在第2周、第4周和第8周时，探诊牙周袋深度和临床附着水平存在显著差异。在第8周时，富氢水组的平均探诊牙周袋深度减少了1.29毫米，附着增加了1.30毫米。至于氢气的局部作用，金珍京的团队[99] 和李晟勋的团队[97] 都对其体内抗菌功能进行了研究。他们证明，富氢水作为漱口水是有效的。也许我们可以期待氢气在未来的牙刷消毒和漱口水市场中成为一种良好的试剂。
4. 讨论
氢气作为一种有效的抗氧化应激剂，在医学领域已得到广泛研究。然而，氢气在口腔临床中的应用仍然很少。可检索到的相关研究数量也有限。对于临床工作者来说，是否应将氢气引入特定的口腔治疗方案中，需要考虑多种因素。为了解决这一问题，我们开发了一个“本质-必要性-可行性-实践”（ENFP）效益评估模型，以讨论将氢气应用于牙周炎具体临床治疗的思路和途径。我们希望通过详细的分析，为相关决策提供循证依据。不仅是氢气，科研领域的许多其他新成果，在应用于临床时也总是有一个过程。以ENFP效益评估模型为例，我们希望它也能为其他考虑用于临床的新发现提供参考。
4.1. 本质——目前对疾病本质的认识
牙周炎是当今成年人牙齿缺失的主要原因之一，是最常见的炎症之一，全球超过50%的人口在其一生中都会受到影响。[101] 它严重危害口腔健康，并且与多种其他疾病密切相关，从而影响全身健康。[102] 随着人口老龄化的发展、危险因素的变化以及牙齿保留情况的改善[103]，可以预见，对牙周治疗和维护的需求将继续增加。
牙菌斑生物膜是牙周炎的主要引发因素。[104] 细菌及其毒性产物会导致牙龈炎症和肿胀，破坏牙周组织。即使牙菌斑被暂时清除，它仍会继续在牙齿表面堆积，并随着时间的推移而变化，逐渐成熟甚至矿化形成牙石，使其越来越难以清除。因此，对于牙周炎患者来说，重视牙菌斑的控制至关重要。通过频繁清除或减少牙菌斑，可以减轻牙周炎症及其引起的不适，如出血和肿胀。对于没有牙周炎的人来说，为了长期保持牙周健康，识别风险并采取有效的预防措施非常重要。
氧化应激是氧化剂和抗氧化剂产生失衡的状态，会导致活性氧的过度存在和抗氧化剂的相对缺乏。[105] 它在牙周炎的发病机制中起着重要作用[101]，例如引发破骨细胞的生成[106]，这将导致骨量丢失。研究报道，牙周炎患者的龈沟液、唾液和血浆中氧化应激标志物水平升高。[101]
4.2. 必要性——对新思路的需求
如今，在牙周疾病的临床治疗中，为了清除牙菌斑和牙石，使用了各种技术。传统的手动龈下刮治术可从牙根表面去除大部分牙石、牙菌斑和病变骨质，并为牙周附着创造一个光滑、坚硬的表面。然而，它往往会去除更多的正常骨质，导致骨量丢失和术后敏感。[107] 至于超声刮治术，受超声器械的清洁角度和尺寸限制，在龈下牙根表面的特殊解剖部位，细菌和毒力因子无法完全清除，炎症反应容易复发。[108] 还存在其他问题，如牙根表面的额外损失和喷雾污染等。[109]
氢气作为一种治疗性抗氧化剂，具有良好的物理化学性质。它呈电中性，甚至比分子氧还小，因此可以很容易地穿透细胞膜并扩散到细胞器中，如细胞核和线粒体。[110] 如果应用氢气，它所产生的电子斥力会对微小污垢产生剥离作用。同时，其强还原性可以选择性地清除活性氧，抑制炎症因子，减少氧化应激，并有助于炎症组织的恢复。此外，氢气还可以促进体内过氧化氢酶和超氧化物歧化酶等抗氧化酶的活性，显著增强机体的抗氧化能力。超声龈下刮治术后，通常使用蒸馏水进行冲洗。蒸馏水没有抗菌成分，导致效果不尽人意。[111] 由于在结缔组织、牙周上皮、牙本质小管等治疗后，牙周袋内壁和牙根表面仍残留细菌[39,112-115]，因此采用氯己定[116]、甲硝唑[117] 和替硝唑[118] 等药物治疗至关重要。氢气已被证实具有抑制IL-1α、IL-6等促炎细胞因子产生的能力，且具有对正常生理参数无影响的优点[119]，有潜力取代传统的抗炎药物。
4.3. 可行性——富氢制剂的制备
人体可以通过多种方式摄入氢气，例如吸入、饮用富氢水、注射富氢盐水、泡氢浴、将富氢盐水滴入眼睛，以及通过不可消化的碳水化合物或某些药物使细菌增加肠道氢气的产生。[110]
作为氢气的供体液体，通常制备富氢水或电解还原水（ERW）。在西川龙平等人的研究中，使用间歇式电解装置对0.002 M的氢氧化钠（NaOH）溶液进行了1小时的电解，以制备电解还原水。将新制备的电解还原水用盐酸中和至pH值为7.0，并用0.2微米的滤器过滤。[120] 朴瑟琪和朴相圭制备了电解还原水，并使用pH/氧化还原电位仪测量了pH值和氧化还原电位值。[121] 阿拉蒂·纳亚克等人使用了市售的富氢水瓶。瓶子底部有电极，有助于制备富氢水。[98] 凯伦·杰克逊的实验表明，富氢水或电解还原水的效果与浓度有关。[122]
除了液体形式，含氢气体（HCG）（1.3%氢气 + 20.8%氧气 + 77.9%氮气）也是一种可行的选择。它具有许多积极的特点，如高效、广谱、易于给药以及低毒或无毒。在渡边贞宏等人的实验中，含氢气体被应用于辐射诱导的皮炎和愈合受损的皮肤伤口的大鼠模型。他们的研究发现，预先吸入含氢气体有效地减轻了急性放射性皮炎的严重程度，并通过减少具有细胞毒性的活性氧和防止辐射诱导的表皮角质形成细胞凋亡，刺激了辐射诱导的皮肤损伤的愈合，且没有毒性作用。因此，吸入含氢气体可能是一种简单且安全的预防皮炎的预处理方法。[123] 和田由子今中等人根据他们最近对大鼠进行的气管内给药研究，推测蒸汽形式的碱性电解水可能是一种有效的针对病毒或细菌的空气净化器。[124] 不同的实验采用不同的方式来提供氢气。
4.4. 实践——基础研究和临床研究
上一节在描述氢气在口腔疾病中的应用时，已经部分提到了氢气在牙周炎方面的基础研究和临床研究。在这里，我们将重点关注牙周炎并进行简要总结。进行基础实验是为了验证杀菌效果、排除细胞毒性，并选择最佳浓度和配方。粕山健太等人的大鼠实验表明，饮用富氢水可能通过降低牙龈氧化应激来帮助抑制牙周炎的进展。[90] 金珍京等人[99] 使用结晶紫染色法在体外对链球菌生物膜进行了定量，结果表明富氢水显著减少了链球菌生物膜的形成。
2015年，东哲次的团队从入组患者中收集了临床数据和血清样本，发现富氢水组在第4周时血清总抗氧化能力水平有所提高。[100] 阿拉蒂·纳亚克等人的试验纳入了20名年龄在30至50岁之间的慢性牙周炎患者。研究人员收集了牙菌斑样本，并将其暴露于富氢水中进行体外培养。在记录了菌落形成单位和细菌总数后，他们使用威尔科克森符号秩检验进行组内配对比较分析。[98] 斋藤安一等人使用酶联免疫吸附测定法，在牙龈卟啉单胞菌脂多糖诱导的人牙周炎模型中检测了氢气对8种炎症标志物分泌的影响，并证明氢气可以抑制IL-1α和IL-6的产生。[92] 阿坎莎·巴特的团队最近的一项研究测量了富氢水对细胞活力、迁移潜力等的影响，结果表明氢气对人成纤维细胞具有抗氧化潜力。[125]
5. 结论
氢气作为自然界中含量最丰富的元素，是我们共同的宝贵财富。它通过选择性识别自由基、调节细胞信号通路、调整基因表达以及与炎症反应相互作用来发挥其抗氧化应激的作用。如今，其在医学领域的应用蓬勃发展，各种基础实验和临床实验正在如火如荼地进行。正如我们所展示的，最新的研究不断涌现。作为一种常见的口腔疾病，牙周炎备受公众关注。对于没有口腔疾病或存在潜在风险的人来说，氢气可以作为预防试剂添加到漱口水中，供日常使用，这符合中国经典的“治未病”理念。在牙周刮治术中，富氢水可以与传统治疗方法一起使用，在一定程度上解决细菌和毒力因子清除不完全的问题。牙周刮治术后，氢气可以作为术后维护的重要试剂，以维持长期的口腔健康。在其他口腔疾病领域，氢气的应用也很有前景。例如，基于我们之前提到的其在腭部愈合方面的积极特性，氢气可能应用于口腔黏膜疾病、口腔颌面外科等领域。总之，合理使用氢气并推广其在医学治疗中的应用，不仅将改善社会医疗状况，还将为整个社会的可持续发展做出贡献。我们希望我们的总结和思考能够在一定程度上为氢气在牙科或其他领域的未来发展提供循证参考和方向指导。
Ying J, Zhang K, Huang Y, Zhu X, Ruan Y, Lin H, Wu G. Molecular hydrogen: Mechanism against oxidative stress and application in periodontitis: A review. Medicine 2025;104:10(e41800).
aSavaid Stomatology School, Hangzhou Medical College, Hangzhou, China
bSchool of Medical Imaging, Hangzhou Medical College, Hangzhou, China
cDepartment of Oral and Maxillofacial Surgery, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands.
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