氢气作为新型营养疗法的探索：机制与前景综述

亮点

- 氧化应激是多种重大疾病发病的关键因素。

- 氢气是一种无毒的医用气体，具备多种特殊生物学活性。

- 营养性氢气疗法对氧化相关疾病具有辅助治疗作用。

- 营养性氢气疗法有助于调节人体能量与体重。

- 氢气疗法有望成为一种替代性 “天然” 营养疗法。

 摘要

氧化应激在许多疾病的发病过程中起着关键作用，因此抗氧化剂常被用于疾病治疗方案。在过去二十年里，大量生物医学研究表明，氢气（H₂）对缓解氧化相关疾病具有治疗效果。研究发现，H₂对最具危险性的氧化剂（羟基自由基和过氧亚硝酸盐）具有选择性抗氧化特性。H₂展现出多种生物学治疗特性，包括抗炎、抗氧化、抗癌、抗应激、抗凋亡、抗过敏等作用，还具有信号分子功能，可调节氧化还原平衡、调控抗氧化酶基因表达、改善血管功能、下调促炎细胞因子、促进能量代谢以及保护神经系统。实验和临床研究显示，氢气营养疗法在改善多种疾病方面具有潜在应用价值，这些疾病涵盖心血管、呼吸和代谢紊乱，以及肥胖症、胃肠道疾病、脑部和神经系统疾病等。氢气的给药方式包括吸入、饮用富氢水、注射富氢盐水、使用富氢眼药水和泡富氢浴。氢气营养疗法可应用于多种疾病，为化学疗法和放射疗法提供了一种天然的替代方案。本综述涵盖了氢气的不同给药方式，以及关于 H₂在不同疾病营养治疗中潜在应用的最新实验和临床研究成果。

 1. 引言

人体在呼吸、炎症等各种生理过程中会产生自由基。自由基包括活性氧（ROS）和活性氮（RNS），在多种生理功能中发挥着重要作用。然而，当自由基水平过高时，就可能引发氧化应激相关疾病，以及心血管、胃肠道、代谢、神经退行性、肝脏和呼吸系统的功能紊乱。人体拥有一套天然的自由基防御系统，包括酶促和非酶促抗氧化剂。酶促抗氧化剂有超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX），非酶促抗氧化剂则包括谷胱甘肽和硫氧还蛋白。不过，在炎症和患病期间，这些内源性抗氧化防御系统可能不堪重负，无法有效中和过量的自由基。在这种情况下，就需要使用外源性抗氧化剂来恢复平衡。

尽管由于氢原子间的强共价键以及107千卡/摩尔的高解离能，H₂在化学性质上较为稳定 ，但2007年大泽等人发现其对羟基自由基（•OH）和过氧亚硝酸盐（•ONOO-）具有选择性抗氧化特性，这一发现震惊了科研界。因为细胞中含有大量解离能更低，因而抗氧化活性比 H₂更高的化合物。H₂的另一个引人注目的特性是它能够轻易穿过血脑屏障并穿透生物膜，扩散至身体不同的组织和器官。上述特性使得一些研究人员将氢气称为 “神奇” 分子。已有数百项研究围绕 H₂对健康的潜在益处展开。研究结果表明，H₂对体重控制、炎症、代谢指标以及疾病都有积极影响（图1）。尽管已有一些关于氢气在医学领域应用的综述发表 ，但尚无文献专门探讨其作为预防和治疗氧化应激相关疾病的营养疗法的潜力。本综述从营养师的角度审视了氢气在应对氧化应激相关疾病方面的最新研究成果。

图1. 氢气的理化特性

2. 氢气的物理化学特性

H₂是已知最小的分子，在标准压力和温度条件下呈气态，密度为0.089克/升。H₂即氢气，是一种无色、无味、无臭、无毒的非金属气体。它在水中的溶解度相对较低，标准条件下浓度为每升0.8毫摩尔（1.6毫克/升或1.6ppm，质量比）。H₂具有较高的扩散速率、电导率和比热容。H2在空气中浓度为4% - 75% 时可燃烧，在18.3% - 59%（体积比）时会引发爆炸。用氮气（N2）稀释 H2可降低这些风险。

在生物学特性方面，H₂是一种选择性抗氧化剂。它能够还原羟基自由基，并在一定程度上还原过氧亚硝酸盐，从而保护细胞免受氧化反应的伤害。研究表明，H₂可减轻氧化应激并改善细胞抗氧化系统。此外，它还能增强细胞抗氧化酶的活性和表达。H₂还可以调节细胞凋亡相关因子，减少细胞凋亡和神经损伤，降低炎症细胞因子的数量并减少免疫细胞刺激。

关于氢气的生物安全性，包括美国政府和欧盟的众多报告均表明，氢气对生物系统是安全的，在常压下无急性或慢性毒性。此外，在正常环境条件下，人类大肠中的大肠杆菌等大肠菌群通常每天会产生约70 - 140毫升氢气。随着膳食纤维和糖类的摄入增加，氢气产量可超过10升/天。内源性产生的氢气已被证明对健康有多种益处，包括心脏保护作用、改善肝功能、减轻氧化应激以及预防帕金森病。然而，外部摄入氢气（饮用富氢水或吸入氢气）显示出更强的生物学活性，因为间歇性摄入氢气可能比持续性摄入产生更强大的效果。

3. 氢气给药方式

H₂的给药方式多种多样，包括吸入、饮用富氢水（HRW）、注射富氢盐水（HRS）、泡富氢浴以及使用富氢眼药水（图2）。

图2. 氢气给药方式

 3.1 氢气吸入

通过面罩或鼻导管可以轻松实现氢气吸入。该方法通过电解完成，可以将氢气与氧气按2:1的比例混合，或者以分离气体的形式，让患者吸入纯氢气与外界空气的混合气体。这些方法对于急性氧化应激，尤其是与呼吸系统相关的氧化应激，是一种有效的治疗手段。令人欣慰的是，吸入氢气不会影响血压，对患者也无任何副作用或危险。为确保足够的氧气浓度，氢气吸入浓度在约80% 及以下时被认为是安全的。

 3.2 富氢水（HRW）

由于富氢水便于运输和使用，因此从某种程度上说，饮用富氢水比氢气吸入更为实用。在户外活动时，氢气吸入可能不太现实。在标准环境温度和压力条件下，H2在水中的溶解度约为0.8毫摩尔/升（1.6毫克/升），且不会改变水的pH值。富氢水可以通过多种方式获得，包括水电解、向水中通入氢气气泡，以及将金属非离子镁（Mg）或其氢化物形式（MgH2）与水混合。

 3.3 富氢盐水（HRS）

虽然饮用富氢水是安全的，但由于氢气会随着时间逸出，并且部分氢气在通过呼气被人体器官和组织吸收时会损失，因此控制溶解氢的量可能具有挑战性。为防止这种损失，可以通过腹腔注射或静脉注射富氢盐水来给药。通过注射富氢盐水的方式给药，可以更精确地控制 H2的输送量。这种方法可以缓解急性红斑性皮肤病患者的疼痛和发热等症状。它还可用于治疗病毒感染、高血压、肝损伤、糖尿病及其他多种疾病。

 3.4 通过扩散给药：富氢眼药水和富氢浴

富氢眼药水是将 H₂注入盐水溶液制成的，可以直接滴在眼睛表面。多项研究报告称，持续使用富氢眼药水可使眼表状况改善约70%。

关于富氢浴，温水中的 H₂可以迅速穿透皮肤和组织，并通过血液循环扩散至全身。这可以减少身体上斑点的出现，淡化黑斑，并改善脂质代谢指标和内脏脂肪面积。

4. 氢气对营养物质的影响  

除影响人类健康外，氢气还影响植物生长及作物的营养价值[45]。此外，对采收后的作物和食物施加氢气可延长其保质期并保持其品质特性。  

近期研究表明，氢气可通过提取过程促进植物材料中植物化学物质的分离[54]。许多最新报告指出，氢气特有的物理、化学和生物学特性使其在酚类物质和抗氧化剂的提取中表现出高效性[55]。例如，使用富氢水（HRW）作为溶剂，可提高从多种作物和水果部位提取花青素、类黄酮及酚酸等植物化学物质的效率。这种新型提取技术使没食子酸、对香豆酸、表儿茶素及芦丁等酚类物质含量成倍增加[60]。若在摄入植物性膳食时饮用HRW，可能促进消化过程中生物活性化合物的分离，从而提高其生物利用度[61]。但此假设需进一步研究验证。  

5. 氢气在不同疾病营养治疗中的应用  

氢气营养疗法作为一种新兴的自然、环保疗法，有望替代化学及放射疗法。氢气干预可预防和缓解多种疾病，包括心血管、呼吸系统及代谢性疾病、肥胖、胃肠道疾病以及脑神经系统疾病（图3）。  

图3. 适用氢气营养疗法的疾病范围 

关于氢气的剂量及给药方案，目前尚无统一标准。研究中采用不同剂量及方案。Nakao及其团队在研究HRW对代谢综合征高危人群的潜在预防及治疗效果时，提出了以下HRW饮用方案[62]：  

- 早餐前1小时饮用300–400 mL  

- 午餐前1小时饮用300–400 mL  

- 午餐后2小时饮用300–400 mL  

- 晚餐前1小时饮用300–400 mL  

- 睡前30分钟饮用300–400 mL  

每日共饮用1.5–2 L HRW（对应每日1.65–2.6 mg H₂摄入量），具体剂量见表1。  

5.1 氢气营养疗法在心血管疾病中的应用  

自由基过量生成导致低密度脂蛋白（LDL）氧化及细胞膜损伤，影响内皮素-1并引发血管收缩[1]。此外，活性氧（ROS）过量激活多种肥大信号激酶及转录因子，促进心肌生长、基质重构及细胞功能障碍[3]。  

营养在心血管疾病防治中至关重要。相关病症包括高甘油三酯、高LDL-胆固醇、低HDL-胆固醇、心脑血管结构与功能损伤、高血压、脂肪组织堆积及慢性炎症。  

研究表明，低肉糖、高果蔬豆谷的均衡饮食可显著降低心血管疾病风险。地中海饮食和DASH饮食等模式对风险因素控制效果显著[65,66]。  

氢气营养疗法是心血管疾病的有效预防工具（图4）。一项研究探讨了HRW对高脂饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的心血管益处。结果显示，两周HRW摄入虽未改变血糖或体重，但降低了心脏重量、改善了心肌肥大、缩小心肌细胞宽度、扩张毛细血管及小动脉，并恢复左心室功能至基线水平。HRW通过激活内皮祖细胞（EPCs）的扩增、分化及动员维持血管稳态，证实其对DIO小鼠具有心血管保护作用[67]。  

图4. 氢气营养疗法对心血管疾病的作用机制  

Song等（2013）评估了20例代谢综合征患者饮用HRW（每日0.9–1.0 L，持续10周）对血清脂蛋白结构、存在状态及生物效力的影响。结果显示，HRW显著降低血清总胆固醇、LDL胆固醇、载脂蛋白B100及apoE水平，并通过保护内皮细胞免受TNF-α诱导的凋亡、抑制单核细胞粘附、刺激巨噬细胞泡沫细胞胆固醇外流及抗氧化LDL等机制改善HDL功能。同时，全血清及LDL中硫代巴比妥酸反应物（TBARS）减少，超氧化物歧化酶（SOD）水平升高，提示HRW可通过降低LDL、氧化应激及改善HDL功能预防代谢综合征[68]。  

另一项针对68例高胆固醇患者的试验发现，每日饮用0.9 L HRW（持续10周）虽未改变HDL水平，但提高了前β-HDL水平，并增强HDL抗氧化LDL、抑制炎症及保护内皮细胞功能。HRW组LDL胆固醇（47.06% vs. 23.53%）及总胆固醇（47.06% vs. 17.65%）显著降低，血浆及HDL颗粒中炎症与氧化应激标志物减少，提示氢气可能降低高胆固醇血症及动脉粥样硬化风险[69]。  

5.2 氢气营养疗法在肥胖及代谢性疾病中的应用  

自由基过量破坏胃肠道屏障，引发炎症及氧化还原失衡，参与多种胃肠疾病发病[2]。代谢综合征（MetS）、糖耐量异常、糖尿病及肥胖患者常伴空腹血糖（>110 mg/dl）、甘油三酯（>150 mg/dl）升高及HDL降低（女性<50 mg/dl，男性<40 mg/dl）。高血压、高CRP及腹型肥胖亦与代谢疾病相关[70,71]。  

健康饮食模式如地中海饮食、素食、生酮饮食等对改善代谢异常有益[72,73]。研究表明，氢气通过注射、吸入或HRW摄入可有效治疗肥胖、糖尿病等氧化应激相关疾病（图5）。  

图5. 氢气营养疗法对肥胖及代谢性疾病的影响  

一项双盲交叉试验中，10名肥胖中年女性每日口服产氢矿物质片（约1.6 mg H₂），四周后手臂脂肪指数（9.7%→6.0%）及体重百分比（3.2%→0.9%）显著降低，血清甘油三酯下降21.3%（对照组6.5%），空腹胰岛素下降5.4%（对照组上升29.3%），提示氢气可改善体成分及胰岛素抵抗[74]。  

在2型糖尿病（T2DM）小鼠模型中，HRW（1.0 mg/L）干预三周后血糖、总胆固醇、氧化应激及炎症水平降低，肝肾功能改善[75]。另一项针对T2DM及糖耐量异常患者的临床试验显示，每日饮用900 mL HRW（持续8周）使修饰LDL降低15.5%，尿8-异前列腺素减少，脂联素及细胞外SOD升高，4/6例IGT患者糖耐量恢复正常，提示HRW可预防T2DM及胰岛素抵抗[76]。  

对瘦素受体缺陷的肥胖db/db小鼠研究发现，长期HRW摄入控制体重体脂，降低血糖、胰岛素及甘油三酯，上调FGF21激素表达，改善能量代谢[37]。一项60例代谢综合征患者的随机双盲试验表明，高浓度HRW（>5.5 mmol H₂/日）干预24周显著降低胆固醇、血糖、HbA1c，改善炎症及氧化还原稳态[77]。  

针对代谢综合征高危人群的研究发现，HRW饮用两月后尿SOD升高39%，TBARS降低43%，总胆固醇/HDL比值下降13%，HDL升高8%[78]。此外，每日10分钟氢水浴（持续一月）使受试者腰围及内脏脂肪面积显著减少，提示氢渗透改善脂代谢[44]。  

5.3 氢气营养疗法在肝脏疾病中的应用  

肝脏作为代谢核心器官，易受自由基攻击导致纤维化及肝硬化[1]。非酒精性脂肪肝（NAFLD）与高脂高果糖饮食相关，营养治疗需限制饱和脂肪及果糖，增加全谷物、果蔬及鱼类摄入[82,83]。  

研究发现，HRW通过抑制CD36表达减少高脂饮食诱导的小鼠NAFLD肝脂堆积及炎症[84]。一项30例NAFLD患者的临床试验显示，HRW降低体重及BMI，改善血脂及抗氧化/抗炎指标[85]。针对慢性乙肝（CHB）患者的研究表明，HRW（1200–1800 mL/日，持续6周）显著改善氧化应激及肝功能，降低乙肝病毒DNA水平[86]。  

5.4 氢气营养疗法在呼吸系统疾病中的应用  

ROS耗竭肺抗氧化剂（如谷胱甘肽）可引发哮喘、慢阻肺（COPD）、肺纤维化等疾病[41,87]。呼吸疾病患者需高蛋白（1.2–1.7 g/kg）、适量脂肪（30–45%能量）及维生素矿物质补充的个性化营养支持[89]。  

在香烟烟雾（CS）诱导的COPD小鼠模型中，HRW干预降低肺平均线性间隔及破坏指数，改善肺顺应性，减少氧化DNA损伤标志物（如8-OHdG）及衰老相关蛋白表达，缓解肺气肿[90]。另一研究表明，富氢盐水（HRS）腹腔注射减轻盲肠结扎穿孔（CLP）大鼠肺水肿及中性粒细胞浸润，抑制p-p38/NF-κB通路及炎症介质释放，改善急性肺损伤[91]。  

5.5 氢气营养疗法在脑及神经系统疾病中的应用  

脑部ROS过量与阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病相关[92]。地中海饮食、生酮饮食等富含多酚、Ω-3脂肪酸的膳食模式对神经保护有益[93-95]。  

在AD模型小鼠中，HRW干预7月减少淀粉样斑块及神经纤维缠结，改善脑能量代谢及肠道菌群紊乱[98]。一项48例PD患者的临床试验显示，每日饮用1 L HRW（持续48周）显著改善UPDRS评分[99]。此外，HRW摄入缓解慢性应激小鼠的抑郁样行为，抑制IL-1β及ROS产生[100]。  

6. 结论  

自由基过量导致的氧化应激破坏氧化还原稳态，引发多种疾病。氢气凭借抗炎、抗凋亡、选择性抗氧化及强穿透性，在体重控制、代谢标志物调节及疾病干预中展现潜力。现有研究表明氢气营养疗法对心血管、代谢、肝肺及神经系统疾病具有应用前景，但需长期研究以确定标准化给药方案。  

作者贡献声明  

Fatmanur Yıldız：撰写初稿、可视化、验证、方法论、调查、数据分析、概念化。  

Tyler W. LeBaron：审阅编辑、调查。  

Duried Alwazeer：审阅编辑、监督、资源管理、项目管理、数据整合、概念化。