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肝脏将果糖转化为脂质以供肿瘤生长
果糖促进肿瘤生长，但癌细胞通常缺乏代谢这种糖所需的酶。肝脏将饮食中的果糖转化为进入血液的脂质，而癌细胞使用这些脂质来制造增殖所需的膜。
众所周知，与非增殖的正常细胞相比，肿瘤细胞消耗更多的葡萄糖1，这被称为瓦伯格效应。另一种糖类，果糖，已作为一种替代的潜在燃料出现，用于肿瘤生长。《自然》杂志上，Fowle-Grider等人2揭示了一个令人惊讶的过程，使癌细胞能够从果糖中受益。
果糖和葡萄糖具有相同的化学式（C6H12O6）；然而，它们的分子排列不同。果糖形成的分子含有一个五原子环，而葡萄糖含有一个六原子环。果糖被认为是一种酮糖，因为它的结构中有一个酮基（C=O），并且代谢它需要与代谢葡萄糖不同的酶。与葡萄糖不同，果糖不能被体内大多数细胞直接代谢。
果糖比葡萄糖更甜、更易溶，并且它不会像葡萄糖那样迅速提高血糖水平——这意味着它具有较低的升糖指数。在1970年代，果糖甚至被视为糖尿病患者3或肥胖者4的一种替代甜味剂，尽管今天，不建议这类个体摄入添加的果糖。
果糖代谢的主要场所是肝脏，它可以将果糖转化为其他代谢物和大分子，如葡萄糖、脂质和糖原5。肠道细胞也可以摄取和代谢果糖。自2000年以来，加工食品中使用甜味剂的显著增加导致果糖消费升高，这是通过生产廉价的高果糖浆从玉米淀粉中实现的。高果糖消费已与糖尿病、胰岛素抵抗、非酒精性脂肪肝疾病、心血管疾病和癌症6的增长发生率相关联。
几项研究已经报告说，膳食果糖促进肿瘤生长，但其作用方式尚不清楚。许多癌细胞缺乏代谢果糖的酶。低剂量的果糖通常被小肠吸收，但任何未被吸收的过量果糖由肝脏和肾脏代谢。为了进一步调查，Fowle-Grider及其同事探索了果糖可能支持肿瘤生长的潜在间接方式。作者评估了果糖在多种用于模拟癌症的系统中的影响——斑马鱼（Danio rerio）和小鼠，以及与人肝癌细胞共培养的人癌细胞。
作者发现，当提供果糖时，癌细胞和肿瘤的生长速率一致更高。有趣的是，与那些处于无糖饮食的小鼠相比，喂食高果糖饮食的小鼠肿瘤生长更快，但没有增加体重。这些小鼠之间在空腹血糖或胰岛素水平上没有差异，这表明代谢健康没有发生变化。进一步分析显示，癌细胞容易代谢葡萄糖而不是果糖。实际上，所研究的癌细胞缺乏果糖代谢所需的两种酶：己酮激酶-c和醛缩酶-b。所评估的癌细胞确实表达了己酮激酶-a，但该酶的活性单独不足以进行大规模的果糖代谢。
鉴于果糖在不直接代谢果糖的情况下支持肿瘤生长，Fowle-Grider及其同事研究了表达己酮激酶-c的组织（如肝脏）是否将果糖转化为癌细胞可以使用的不同代谢物。研究人员发现，肿瘤细胞从肝脏中产生的果糖衍生的营养物质中获取营养——主要是称为甘油三酯的脂质和各种分类为溶血磷脂酰胆碱（LPCs）的脂质类型。这些果糖衍生的LPCs从肝脏释放到血液中。癌细胞从血液循环中摄取LPCs，并将其转化为称为磷脂酰胆碱的脂质，这是制造细胞膜的关键构件（图1）。当作者通过抑制小鼠中的己酮激酶-c来防止肝脏代谢果糖时，他们观察到肿瘤生长减少。抑制癌细胞中LPCs向磷脂酰胆碱的转化也导致肿瘤生长减少。
图1 | 肝脏代谢果糖并提供有助于肿瘤生长的脂质。Fowle-Grider等人2研究了糖类果糖如何支持肿瘤生长，通过研究人类癌细胞和癌症的动物模型。作者报告说，饮食中的果糖被肝脏吸收，其中己酮激酶-c帮助将果糖转化为包括溶血磷脂酰胆碱（LPCs）在内的脂质。不同的颜色代表不同的LPCs。这些果糖衍生的脂质被释放到血液中，并被身体其他部位的肿瘤细胞摄取。肿瘤细胞将LPCs转化为用于增殖癌细胞所需的磷脂酰胆碱。
Fowle-Grider及其同事的研究揭示了果糖通过肝脏代谢支持肿瘤生长，最终有助于生成肿瘤细胞膜。其他人的工作已经表明，一些癌细胞可以通过表达高水平的果糖转运蛋白直接摄取果糖，并可以将其作为肿瘤发展和进展的替代能源7。尤其是在高果糖和葡萄糖缺乏的环境中，这使癌细胞倾向于使用果糖8。
之前已经观察到癌细胞和正常细胞之间的代谢交流。例如，胰腺癌细胞从胰腺中的星状细胞释放的氨基酸丙氨酸中获取营养以促进肿瘤生长9。神经细胞也释放有助于胰腺癌生长的氨基酸，如丝氨酸10。脂肪细胞（称为脂肪细胞）在肥胖的背景下通过产生分子肌酸促进乳腺癌进展11。
Fowle-Grider及其同事的工作揭示了正常器官与癌细胞之间复杂的代谢相互作用。它还为研究各种甜味剂与癌症之间联系的新研究方向提供了基础。进一步的研究将揭示哪些因素导致癌细胞直接或间接代谢果糖以及癌细胞和正常细胞之间涉及的信号通路。这些发现还可能引发一个问题，即是否应该考虑对加工食品中甜味剂的监管进行调整。
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