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植入式、活体药房触手可及吗？
基于细胞的药物工厂可以在患者体内按需生产疗法
21世纪的患者从生物药物中获得了巨大的益处，这些生物药物是由生物体衍生的生物分子，如抗体和激素，用作治疗。然而，这些治疗的成本高昂，因为它们需要经过确保纯度、货架稳定性和体内半衰期的流程。随着免疫系统对增强生物药性能的非原生分子修饰产生反应，它们的疗效也会下降。但如果你的身体能按需制造自己的药物呢？想象一下将合成生物学（工程化一个细胞的DNA以创建新功能或修改现有功能）与生物电子学（对生理功能的电控）结合，以实现感应、执行和无线通信，调节患者在体内的药物生产。这种生物混合概念可能是革命性的，大幅降低制造成本，从而改善患者的治疗获取和依从性，最终改善健康结果。
尽管先进消费产品的成本往往会随时间下降，但医疗技术的成本却不断上升，仅在美国，每年就推动医疗成本达到约4.5万亿美元（1）。美国食品和药物管理局批准了大约330种生物药物用于临床使用，这占美国所有上市药物的约35%。全球生物药品市场规模在2024年估计为约5100亿美元，并预计到2033年将达到1.3万亿美元（2）。即使在产品开发上的投资之后，生物药的制造仍然昂贵，需要进行分离、纯化、配制、稳定化和包装（见图）。这些步骤增加了生物药的成本，必须在市场销售时收回。此外，患者一生中长期使用生物药也加剧了需求（因而是成本）以及疾病管理。迫切需要创新来减缓生物药成本的增长，以减轻医疗保健负担。
基于细胞的治疗——通过工程化细胞在患者体内产生药物——有望改变患者应对许多棘手和慢性疾病的方式（3）。自1980年首次描述以来（4），捐赠的胰岛细胞（产生胰岛素和胰高血糖素）被植入一个设备中以保护它们免受接受者免疫系统的攻击，并植入患者体内以帮助管理1型糖尿病。此后，数十亿美元被花费来将这一概念发展成糖尿病的治疗方法。控制干细胞分化为所需的功能性胰岛素产生β细胞（5）、合成生物学（6）和使细胞能够长期免受宿主免疫细胞攻击的生物材料（7）的进步，使得现在处于人体试验早期阶段的工程化细胞的开发成为可能，并取得了有希望的结果（8）。例如，膜封装的工程化细胞已被植入眼睛中，在其中它们能够持续两年多的时间释放治疗黄斑部毛细血管扩张症的生物药——睫状神经营养因子（9）。除了像眼睛这样的免疫特权部位（身体中免疫细胞进入受限的区域），体内的“药物工厂”也在腹腔腔中释放细胞因子来治疗癌症（10）和释放血液凝固因子来治疗血友病（11）。
这些例子不需要控制剂量，且因子的释放可以是连续的，因为生物药在一个广泛的浓度范围内都是安全和有效的（具有广泛的治疗指数）。然而，许多疗法确实需要调节。例如，工程化的胰岛β细胞根据患者的血糖水平及其反馈回路控制胰岛素的释放。完全实现生物药的潜力将需要在体内实时调整产生的剂量。已经尝试了几种策略。一种方法利用“诊疗细胞”，这些细胞被工程化以感知疾病状态（如癌症、代谢或炎症性疾病）并相应地释放药物。然而，这些细胞不容易个性化以适应患者，如果出现不良反应也不易于关闭。
生物电子学提供了一个潜在的解决方案，因为它们可以灵活实施一系列控制算法，无论是激活还是刺激。例如，由硅基互补金属氧化物半导体技术支持的微型电子设备已被应用于可穿戴和可植入设置，包括心脏起搏器、耳蜗植入物和深脑刺激器。最近，将生物电子学应用于刺激迷走神经及其随后的抗炎反应，显示出治疗癫痫、抑郁症和类风湿性关节炎等慢性疾病的前景（12）。此外，生物电子系统已被部署来调节生物疗法的释放（而非生产）。一个常见的例子是作为外部系统运行的人工胰腺，通过生物电子传感器持续监测血糖浓度，然后在需要时通过电动泵自动向患者输送胰岛素。此外，一种治疗骨质疏松症的“可植入药房”方法已进入临床试验（13）。这个植入设备通过无线和电子控制的脉冲式递送来运行，包含用金属膜密封的冻干生物药的独立隔室，可以根据需要通过电热破裂来递送治疗。虽然强大，但创建可控泵或仓库对于在运输和体内长期储存期间保持生物药的稳定性有严格要求。而且，这些方法需要固定、有限的体积的生物药，这通常是浓缩的或必须重新填充。
生物混合系统的下一个前沿是完善和更好地整合细胞和电子系统，以便在体内长期且按需生产生物药。这里，一个核心目标是开发基因电路，当工程化细胞通过电、光甚至机械刺激被激活时，开启或关闭药物合成。例如，光遗传工程化细胞只有在被机载微型发光二极管照亮时才会开始生产生物药。同样，电遗传工程化细胞（经基因改造以响应电信号的细胞）在受到附近电极的刺激时也能实现同样的结果。这种生物混合系统已在1型糖尿病的小鼠模型中得到演示，其中通过电遗传工程化细胞产生了胰岛素（14）。在没有附着在身体上的设备的情况下实时控制患者的血糖将是开创性的。
生物电子闭环控制治疗不仅需要了解患者状态，还需要工程化细胞的生物制品生产。生物制品的生产可以直接追踪或通过工程化细胞的荧光测量来追踪。对于治疗窗口较窄的生物制品，反馈控制将是关键。尽管已经开发了监测细胞存活性以及治疗功效和毒性的策略，但在体内进行强大且有韧性的生化感应仍然是一个挑战。实际上，向传感器集成以调节细胞治疗的研究和开发仍处于初期阶段。
除了监测细胞外，生物电子学还可以通过克服植入部位选择限制的营养获取或不利的免疫反应，积极支持植入细胞的健康。在动物模型中，已经显示现场产生氧气的电化学水分解装置促进了细胞的存活能力，使更小、更密集的细胞植入物能够存活（15）。无线能量传输和通信可以进一步使细胞植入物无需连接即可操作，与其他医疗设备互动，并直接与临床医生、护理人员或患者沟通。
生物混合生物电子系统必然是复杂的，需要清晰地整合工程化细胞、生物材料和电子学。细胞工程的改进包括识别安全有效的细胞系作为生物制品生产的载体，并优化这些细胞及其目标体内环境以确保移植后的细胞存活。只有使用更具活性的细胞（具有高生物制品生产能力的细胞），才可能实现更小的植入物，这可能通过新兴的表观基因组编辑工具来实现。这些工具能够在细胞基因组的特定位置进行精确的遗传工程，并可以调整诸如活性和抗细胞死亡能力的细胞表型。能够执行逻辑的基因电路可以补充生物电子电路。例如，可以根据特定的生理状态（通过感应多种疾病生物标志物）来精确调控细胞分泌生物制品。此外，制造过程需要在降低成本的同时考虑运输和储存，以扩大基于细胞的治疗的规模化生产。
生物混合医学的潜力
体内的生物混合设备结合了工程化细胞工厂、生物材料和生物电子学，可以实时以期望剂量向患者提供治疗。它们还可以设计为在医疗保健生态系统中进行通信。为了增加患者获得此类治疗的机会，制造成本需要降低，但这种方法可能会降低整体医疗成本。
对于下一代生物混合疗法，也需要在生物电子学方面进行同步改进，以实现设备的微型化和更长的使用寿命。生物电子学需要在复杂的生物流体中通过改进封装或补偿设备降解的策略来运行。在这种情况下，监测生物制品或天然细胞因子和激素的稳定生物化学传感器尤其具有挑战性，需要隔离电子设备（封装），同时也需要将传感器探头暴露于生物流体中。随着这些进展的实现，它们需要与持续改进的通信、能效、能量传输和能量存储相整合，以支持可以以最小侵入方式部署的微型设备。
可植入生物工厂可能会彻底改变医疗保健，但它们需要能够以低成本大规模生产的制造过程。推进生物混合体也需要考虑它们如何融入社会。当前的基因疗法承诺终身治愈，但需要单一支付者承担高昂的前期成本，导致市场采用缓慢。需要支付创新以提高患者对任何尖端治疗的获取，并降低整体医疗成本。鉴于可植入药物工厂可能是长期解决方案，一种可能性是初始成本可以通过许多年的许多支付者分摊。这种“订阅”模式将通过一系列保险公司支付生物混合系统的维护和保养费用。
与任何颠覆性技术一样，其优势伴随着信任和采用的关键问题，以及由于使用生物电子控制和通信而产生的安全和隐私问题。然而，克服这些技术和非技术障碍，加上优越的好处和支付模型，将促进新的公平和可及医疗保健方法的出现。
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