氢气吸入和富氢透析液双重治疗消除血液透析患者疲劳的两例病例报告。医学气体研究 15(1): p. 122-123, 2025年3月。
日本氢气医学临床研究方面的一个突出特色是将氢气溶解在血液透析液中给患者进行使用，多项临床试验报道表现出一定的效果，主要是减少透析导致的血压不稳定和全身一般状况。但透析液给氢气时溶解度限制，可能不利于氢气效果的充分发挥。最新这一案例则采用氢气吸入结合透析给氢气的联合方式。初步结果发现能显著降低患者疲劳状况和炎症反应。这一案例报道意味着将来开展相关研究的必要性和可行性。值得鼓励。
疲劳是血液透析（HD）患者普遍存在且使人虚弱的症状，与包括死亡、心血管疾病和抑郁症在内的不良结果风险增加相关；HD患者疲劳的促成因素包括贫血、液体和电解质失衡以及由程序引起的压力。1 肾脏病学-血液透析标准化成果（SONG-HD）倡议旨在推进肾脏病学临床研究，将疲劳作为核心结果之一，连同心血管疾病、血管通路功能和死亡率。2 各国血液透析的中位使用率为每百万人口298.4次，HD患者疲劳的患病率范围为60%至97%。3
接受HD治疗的患者疲劳的具体原因尚不清楚。基于慢性疲劳综合征的病理生理学，中枢神经系统中持续氧化应激、炎症和继发性线粒体功能障碍的慢性激活可能与HD患者经历的疲劳有关。4,5
鉴于之前干预措施的局限性以及HD患者疲劳的多因素性，解决疲劳的根本原因的创新方法至关重要。分子氢（H₂）具有抗氧化特性，可能通过清除过量的羟基自由基来减少氧化应激，从而潜在地改善健康状况并缓解疲劳。最近一项为期8周的电解水血液透析研究表明，尽管平均透析液H₂水平仅为154 ppb，但仍能改善接受HD治疗的患者的疲劳。6 这表明需要更高浓度的H₂才能进一步改善疲劳。因此，我们进行了这项病例研究，通过检查两名有疲劳症状的HD患者结合氢气吸入和更高浓度富氢透析液的疗效来检验这一假设。我们在此介绍对这种联合疗法反应良好的男性患者。
病例1: 一名64岁的男性，因肾小球硬化症导致终末期肾病，并发症包括冠状动脉旁路移植术、主动脉瓣置换术和腕管综合征。他在我们诊所接受透析治疗已有23年，主要使用HD或血液透析滤过（HDF）。在透析启动后3小时出现最大疲劳和认知障碍，并持续18小时。该患者从使用电解水在线血液透析滤过（EW-OL-HDF）单一疗法45个月转为联合疗法，即氢气吸入3个月。使用了抗血小板药物、抗凝剂、他汀类药物、β受体阻滞剂和磷酸盐结合剂。未开具降压药。
病例2: 一名53岁的男性，因慢性肾小球肾炎导致终末期肾病，并发症包括睡眠呼吸暂停综合征、心房射频消融术和腕管综合征。他在我们诊所接受透析治疗已有30年，主要使用HD或HDF。在透析启动后4小时出现最大疲劳、思维障碍和头痛，并持续16小时。该患者从使用EW-OL-HDF单一疗法76个月转为联合疗法，即氢气吸入3个月。使用了维生素B12、质子泵抑制剂和磷酸盐结合剂。未开具降压药。
药物治疗并未影响这两名患者的疲劳。
EW-OL-HDF: 新型HD系统，电解水血液透析，采用反渗透制备的含H₂的电解水作为透析液。个人使用模型（Trim Medical Institute, 大阪, 日本；EW-SP11-HD）通过水电解提供溶解了H₂的透析液，平均H₂浓度为300 ppb。在EW-OL-HDF预稀释模式下，使用无醋酸盐透析液（Carbostar-L®；AY制药有限公司，东京，日本）和低分子量肝素。
氢气吸入: 实验装置包括连接到H₂JI1气体发生器（Doctors Man Co., Ltd., 横滨, 日本）的鼻导管，以250 mL/min的速度生成99.99%纯度的纯H₂气体。7 两名患者在HD治疗期间每周三次仅在HD治疗时吸入2.5% H₂气体4–5小时。
本研究调查了我们3个月联合疗法在接受EW-OL-HDF治疗的患者中的效果。使用酶联免疫吸附试验试剂盒（Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA）根据制造商的说明测定血清瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）水平。使用溶解氢计（DH-35A, TOA DKK, 东京, 日本）测量透析液中的H₂水平，并使用带半导体检测器的气相色谱法（TRIlizer mBA-3000, TAIYO Instruments INC, 大阪, 日本）确定血液H₂浓度。SONG-HD疲劳量表包括三项评估疲劳对生活参与、疲倦和能量水平的影响的项目，评分范围从0（无疲劳）到9（最大疲劳）。1 Euro-Qol（EQ）视觉模拟量表（VAS）的范围从0（“最差的想象健康”）到100（“最好的想象健康”）。8 我们的研究结果显示，治疗后血清CitH3水平和其他氧化应激标记物如人类非巯基白蛋白9、毒性晚期糖基化终产物10和流量介导的扩张11均降低。此外，患者报告的结果，包括SONG-HD疲劳和EQ-VAS评分，显示出显著改善（表1和图1）。对于常规HDF、EW-OL-HDF和联合疗法，两名患者的中位SONG-HD疲劳评分分别为9、3和0。此外，病例1的中位EQ-VAS评分分别为0、30和100，病例2的中位EQ-VAS评分分别为0、35和100。转换为常规HDF后，我们观察到SONG-HD疲劳评分和EQ-VAS评分的显著变化。具体来说，中位SONG-HD疲劳评分恢复为9，中位EQ-VAS评分恢复为0。
图1: 基于不同疗法期间EQ-VAS的患者变化。Conv.HD：常规血液透析；EQ-VAS：Euro-Qol视觉模拟量表；EW-OL-HDF：电解水在线血液透析滤过；H₂气体：氢气吸入。.
表1: 3个月后联合疗法的实验室发现和患者报告的结果
在这项案例研究中，我们检验了氢气吸入与富含氢气的透析液联合疗法在两名血液透析（HD）患者中的疗效。在本报告中，我们强调两个重要的临床问题。首先，与单独使用电解水在线血液透析滤过（EW-OL-HDF）相比，联合疗法使疲劳消失。最近关于电解水血液透析的研究表明，在接受8周观察期间的HD治疗的患者中，疲劳有所改善。6 然而，改善的程度是轻微的，并不显著。6 其次，与单独使用EW-OL-HDF相比，联合疗法显示了透析后血清中瓜氨酸化组蛋白H3（CitH3）水平的降低。活性氧在中性粒细胞外陷阱（NET）形成中起核心作用，而CitH3已被确定为一个特定的NET生物标记物。13,14 在HD过程中，中性粒细胞的激活导致内皮炎症和损伤。15 在接受HD治疗的患者中，有几个因素可以诱导NET的形成，包括器官缺血如脑缺血和/或心肌顿挫，16 炎性细胞因子、内源性“无菌”触发器、肝素和尿毒症毒素。17,18 肝素直接刺激NET的形成并诱导溶解性和生命性的NETs。低分子量肝素被发现具有显著低于未分级肝素的NET诱导活性。19
H₂表现出选择性抗氧化和抗炎活性，影响线粒体、免疫系统和内质网应激，并在细胞死亡中发挥作用，例如抗凋亡和调节自噬、铁死亡和焦亡。20 最近的一项研究表明，H₂气体抑制NET的产生并缓解炎症。21 Fe-卟啉（血红素），作为H₂的氧化还原相关生物催化剂/传感器，也在这一过程中起作用。22
总之，这项案例研究的结果表明，我们的联合疗法可以缓解接受HD患者的疲劳。作为一项限制，我们报告了一个涉及少数患者的病例研究。尽管如此，与单独使用EW-OL-HDF相比，联合疗法与疲劳的消失以及NET形成减少有关。我们的报告显示，将气体吸入添加到EW-OL-HDF中与管理HD患者的疲劳和炎症相关。因此，需要进一步的研究，包括更大的队列、年龄、性别、氧化应激和炎症相关参数以及更长的随访期，以验证这些发现。
这不是一项严格的对照研究，本研究没有经过伦理批准。但已获得受试者书面知情同意，用于本文包含的数据发布。
作者感谢Sou Hashimoto和Yasuyo Aoyama（Doctors Man Co., Ltd.）、Masayoshi Takeuchi（金泽医科大学）和Tatsuo Shimosawa（国际福祉大学）对本研究的协助。
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