比较基因组分析提供了心肌调节的机制线索
鼩鼱拥有一个失活的TNNI3基因外显子3，导致其心率高达每分钟1500次。
心肌病是一类使心脏失去有效泵血能力的心脏病变，可能导致更严重的医疗状况，包括心律不齐和心脏骤停。肌节蛋白是心肌的结构组成部分之一，对心脏的收缩和放松至关重要。这些蛋白质已成为治疗心肌病的新药物的有吸引力的目标，包括所谓的肌球蛋白调节剂，可以增强或减弱心肌收缩（1–3）。尽管取得了这一进展，但针对心脏细丝——在健康心肌中与基于肌球蛋白的粗丝协同工作——的治疗策略尚未达到临床应用。在本期第1466页，Joyce等人（4）指出了一种可能增强心肌放松的新方法，从直接调节剂转向一种专注于编辑编码细丝蛋白心肌肌钙蛋白I（cTnI）的TNNI3基因的进化策略。
cTnI的前32个氨基酸来源于TNNI3的外显子3，形成该蛋白的N端延伸部分。这个延伸部分包含两个可磷酸化的丝氨酸残基[Ser23和Ser24（Ser23/24）]，在钙离子（Ca2++）介导的心脏收缩中起着重要的调节作用。当未磷酸化时，N端延伸部分与肌钙蛋白C蛋白相互作用，增加肌纤维Ca2++敏感性。相反，Ser23/24的磷酸化减少了心肌肌原纤维的Ca2++敏感性，从而加速了心肌放松（5）。这是健康心脏功能的重要部分，因为心室的放松允许心脏适当地充满血液，以便泵送到全身。先前的研究表明，应激条件下cTnI N端延伸部的蛋白水解切割模仿了Ser23/24磷酸化的效果，并在转基因小鼠中改善了舒张功能（6）。
尽管TNNI3在人类心脏组织中未知是否经历外显子选择性剪接，但Joyce等人报告的基因组分析表明，遗传切除这一区域在小型哺乳动物中进化以调节心率，例如鼩鼱，它们的静息心率（高达每分钟1500次）比大型动物快得多。这些小型哺乳动物表达没有TNNI3外显子3编码的氨基酸的cTnI，这种适应性模仿了cTnI Ser23/24的磷酸化。作者认为，祖先鼩鼱高代谢率的进化是通过静息心率的逐渐增加来支持的，这有利于外显子3的失活以增强舒张功能。尽管像鼩鼱一样，蝙蝠种类也表现出高心率，但Joyce等人发现蝙蝠的cTnI N端延伸部是完整的。
Joyce等人还发现了多个物种中TNNI3外显子3的选择性剪接证据，并且一些蝙蝠物种可以共表达含有和不含外显子3的cTnI异构体。实际上，Joyce等人报告称，蝙蝠中31%到51%的编码cTnI的mRNA缺乏外显子3。截短的mRNA产生了一种较短形式的cTnI，占心脏匀浆中cTnI的21%，以及蝙蝠心肌纤维中的cTnI的31%（4）。有趣的是，鼹鼠（一种与鼹鼠和鼩鼱密切相关的物种）也保留了完整的TNNI3外显子3。由于它在其他组织中表达并位于多个细胞隔室中，cTnI可能有非典型角色（7）。因此，短形式cTnI可能涉及超出心肌调节的功能。
肌钙蛋白选择性剪接的一个经典例子涉及TNNT2基因，它编码心脏肌钙蛋白T（cTnT）（8）。人类表达四种不同的cTnT异构体：cTnT1（所有外显子都存在）、cTnT2（缺少外显子4）、cTnT3（缺少外显子5）和cTnT4（缺少外显子4和5）（9）。这四种异构体具有不同的功能特性，调节心肌收缩性，并在心脏发育的不同阶段、对应不同的代谢需求和氧气要求以及响应不同病理条件时表达水平不同（10）。这些表达动态凸显了肌钙蛋白复合物选择性剪接在维持整个生命过程中适当心脏功能方面的关键作用。
在人类中，舒张性心力衰竭的特征是左心室僵硬。结果，心脏在心跳间不能适当放松，无法充分填充然后泵出足够的血液。舒张性心力衰竭在老年人中很常见，然而，目前还没有专门针对舒张功能障碍根本原因的治疗方法。值得注意的是，心力衰竭患者显示出cTnI N端延伸部的Ser23/24磷酸化减少，这可能导致心脏放松受损和随后的舒张功能障碍（11, 12）。鉴于转基因小鼠数据显示，N端延伸部的截断模仿了Ser23/24磷酸化的效果并改善了舒张功能，因此建议去除cTnl的N端延伸部作为舒张性心力衰竭的潜在治疗方法。Joyce等人基于进化的发现将TNNI3外显子3的选择性剪接与心脏放松的调节联系起来，进一步支持了在人类TNNI3转录本中诱导外显子3切除的治疗潜力。
基因编辑技术的出现彻底改变了遗传疾病的研究和治疗。从这一进步中出现的一个有前景的策略是编辑外显子，特别是外显子跳跃（13）。这种方法已被用于治疗某些类型的杜氏肌营养不良症，一种由肌营养不良蛋白基因突变引起的严重肌肉虚弱疾病。Eteplirsen是一种单链合成RNA药物，称为反义寡核苷酸，专门设计用于识别肌营养不良蛋白基因的外显子51。一旦结合，它会干扰前mRNA剪接，导致剪接机器跳过外显子51，从而允许产生缩短但仍有功能的肌营养不良蛋白（14）。尽管尚未获得美国食品和药物管理局的批准，但外显子跳跃反义寡核苷酸也显示出治疗囊性纤维化的前景（15）。因此，应用外显子跳跃策略治疗舒张性心力衰竭是一个诱人的前景，这将需要额外的临床前研究。更广泛地说，像Joyce等人那样的研究强调了进一步研究与心肌细胞生物学和心肌调节基本基础相关的基础科学的必要性，因为这
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