长效心衰治疗可能改变游戏规则
通过增强心脏对抗功能不良的自然对策是治疗心衰的一种方法，但现有疗法需要频繁给药。一种具有持久效果的抗体可能提供解决方案。
心力衰竭是一种广泛存在的病症，心脏无法再有效地将血液泵送全身。在《自然》杂志上发表文章的Dunn等人描述了一种治疗性抗体，有可能大大减轻心力衰竭和心血管疾病的负担。
心脏不仅是一个机械泵，还是一个内分泌器官——它会向血液中分泌激素。在心力衰竭期间，心脏的肌肉细胞增加了肽类激素心钠素（ANP）和B型利钠肽（BNP）的产生，这些激素激活NPR1受体（利钠肽受体1），并通过分子cGMP启动信号通路。这种自然保护机制试图通过放松和扩张血管（血管舒张）、降低血压以及增加肾脏对盐分和水的排泄来消除体内血管中血液积聚（称为充血）。这一信号系统还有其他广泛的效应，如防止心肌异常增厚、防止心脏和其他器官中疤痕样组织的积聚、调节代谢过程以及抑制由血管收缩引起的血压升高等。
增强ANP和BNP激活的信号通路已成为治疗充血性心力衰竭的潜在有效方式。一种治疗方法是将ANP或BNP的类似物输送到血液中，但由于活性肽被酶neprisylin迅速降解，这种治疗是短暂的，患者必须在医院持续接受选定药物的输液。目前批准用于心力衰竭的药物是一种小分子，能够抑制neprisylin，称为sacubitril，与一种阻断血管收缩的药物valsartan结合；这种组合以口服药丸的形式每天两次服用。值得注意的是，一些心力衰竭患者的ANP或BNP存在缺陷，或者产生的ANP或BNP变体激活NPR1的效果不如完全功能的变体。因此，寻找能刺激NPR1并长期治疗心力衰竭症状的药物是非常可取的。
Dunn及其同事描述了一种使用NPR1激活抗体治疗心力衰竭的创新策略。尽管受体激活抗体在其他疾病（如癌症）的治疗中已经确立，但这类“生物”药物用于治疗心血管疾病仍处于早期阶段。作者首先进行了筛选，以识别一种作为NPR1激活剂（激动剂）的人类抗体。他们的主要抗体，称为REGN5381，被发现与人NPR1具有高特异性结合。通过结合测定、基于细胞的测定以测量cGMP产生和结构研究，作者展示了REGN5381在ANP或BNP结合时增强NPR1的活性（意味着它显示出异位激动作用），同时自身也能微弱地激活NPR1（意味着它显示出部分激动作用）（图1）。
图1 | 对抗心力衰竭。在心力衰竭期间，心肌细胞将肽类激素ANP和BNP释放到血液中。这些激素与细胞表面受体NPR1结合，其激活刺激了分子cGMP的产生。cGMP带来的广泛生理变化抵消了心脏功能不佳的影响，人们希望增强这一系统的活动可以治疗心力衰竭。Dunn等人发现了一种抗体REGN5381，它可以持久地通过扩张血管来降低血压。REGN5381在ANP存在下增强了NPR1二聚体的激活，这表明它可以增强身体产生的ANP和BNP的活性。此外，REGN5381在没有ANP的情况下诱导出一种类似活跃的构象，这表明即使在没有ANP或BNP需要结合的情况下也能引发效应。仅显示了REGN5381的抗原结合片段。
在确定了REGN5381的药理学特性后，作者接下来试图评估这种抗体在活体动物中的生物学活性。在正常血压的小鼠中，这些小鼠被基因工程改造以表达类似人类的NPR1版本，皮下注射REGN5381增加了cGMP的产生，并在最高剂量下降低了血压长达28天——尽管效果大约是慢性给予ANP或BNP的一半。作者报告了在狗和猴子中对血压和cGMP激活有类似的效应。有趣的是，在这些动物中，没有观察到利尿（过度排尿）或钠尿（尿液中盐分过多）的证据，这令人惊讶，因为这些对肾脏的影响是天然ANP和BNP活动的标志性特征。REGN5381还在从小鼠分离出的血管中介导了血管舒张作用，而且对静脉的效果比动脉更大。
在得到这些鼓舞人心的体外和体内结果后，Dunn及其同事接下来在健康人类中测试了REGN5381。与安慰剂相比，该抗体的最高剂量静脉给药降低了血压（尽管效果不如在动物中观察到的那样强烈），并且这种效果在观察志愿者的三天期间内得到了维持。血液中cGMP水平的增加以及尿液中cGMP的确认表明NPR1已被激活，而且，与动物一样，没有利尿或钠尿的迹象。总的来说，结果表明REGN5381可以有选择地降低静脉血压，以比当前治疗选项更持久的方式对抗心力衰竭的症状。
鉴于心力衰竭与天然产生的ANP和BNP的增加有关，REGN5381的异位激动作用极具优势，因为它增强了身体已经产生的肽的活性。实际上，一种小分子NPR1的异位调节剂被发现在心力衰竭患者的血液中（因此ANP和BNP水平升高）比健康人的血液中更能强烈地激活受体。一个关键的下一步将是调查在ANP和BNP水平相对高或低的心力衰竭患者中REGN5381的效果，以确定谁最能响应这种治疗。
检查超出静脉扩张之外的效应也将是有价值的。在心力衰竭患者中，短期静脉输注工程化的人BNP已被证明可以减少整个心血管系统的血管阻力并改善心脏的泵血作用，这与动脉以及静脉的扩张一致。尽管REGN5381对从小鼠分离出的静脉比动脉有更大的影响，但这些效果并未在人类血管中进行测试。
未来的研究还应解决REGN5381在肾脏中意外缺失的作用，这可能被视为一个缺点。抗体是否太大而不能通过肾脏的过滤系统，因此未能激活肾脏NPR1？或者抗体是否干扰了肾脏细胞中NPR1的胞内运输，降低了其效果？另外，肾脏作用的缺失是否可以由肾脏和血管系统表达NPR1的差异来解释？因为心力衰竭的一些症状，如呼吸急促和水肿（肿胀），是由于肾脏保留盐和水导致的液体充血，所以消除体内液体过载和充血的心力衰竭药物仍然是优先考虑的。
尽管REGN5381在健康人类中耐受良好且没有严重副作用，但有两名志愿者经历了短暂的室性心动过速（心跳异常加快），这通常与血压下降甚至失去意识有关。如果持续存在，这种不良事件可能构成严重的安全风险。由于NPR1激活抗体将在心脏中与受体结合，进一步的研究应监测异常心律。这对于心力衰竭尤其相关，因为心脏已经功能失常。
Dunn及其同事在刺激ANP/BNP-NPR1-cGMP通路的治疗方面取得了显著进展。尽管该研究聚焦于心力衰竭作为临床目标，但通过NPR1的信号传导具有多样的生理效应，因此一种对该受体产生持久作用的抗体可用于治疗其他疾病，如高血压甚至肥胖症。目前，人们期待着关于心力衰竭的临床研究。
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