阻断一种炎症因子抗衰老效应
随着观察尺度的不断放大，有趣的细节开始浮现，比如山脉和城市。同样地，从远处看，老化似乎导致炎症过程增加，至少其中一些过程会导致使老年生活不愉快的疾病。要清晰地了解老化与炎症如何纠缠在一起，梳理出这种关系的具体细节将非常重要。在《自然》杂志上发表文章的Widjaja等人在此方面迈出了重要步伐，并且至关重要地展示了抑制炎症网络中一个节点——与促炎性细胞因子蛋白IL-11相关的节点——可以减缓小鼠依赖年龄的变化速度或程度。
在正常老化的小鼠中，Widjaja及其同事记录了肝脏、肌肉和白色脂肪组织中IL-11水平的增加，以及与IL-11相关的几个酶途径的激活。基于这些观察结果，作者使用几种互补的方法评估了调节IL-11信号传导的效果。这些方法包括在小鼠中工程化删除编码IL-11受体亚单位或IL-11本身的基因，以及在基因正常的小鼠中给予一种针对IL-11的中和抗体。
与对照组小鼠相比，每个抑制了IL-11活性的小鼠模型在较老的年龄都显示出健康改善的迹象，包括更好的代谢健康（更多瘦组织和更少的脂肪组织）、其他促炎性细胞因子的产生减少、脂肪储存减少和肝脏合成脂肪减少，以及对葡萄糖的耐受性和对胰岛素的反应性提高。作者发现，与年龄相关的肌肉损失得到了减缓，握力得以保持，而且年龄相关的纤维化（形成类似疤痕的组织）也有所减少。
引人注目的是，删除了Il11基因的小鼠比对照组小鼠寿命更长，而给基因正常的小鼠施用抗IL-11抗体也延长了它们的寿命（图1）。由于实验室小鼠的大多数死亡是由癌症引起的，寿命结果暗示IL-11在导致小鼠老年时癌症的过程中起着关键作用——进而可能也在人类中起到潜在作用。
图1 | 抑制促炎蛋白后对寿命的影响。Widjaja等人发现，随着小鼠年龄的增长，一种参与炎症信号传导的细胞因子IL-11的水平会增加。作者使用中和抗体阻断IL-11活性，测试其效果。从75周龄开始，小鼠每月注射一次无活性对照抗体或抗IL-11抗体。与对照组小鼠相比，经处理的小鼠寿命更长，且有较少的年龄相关健康问题。
这些发现提出了一系列更多问题，并提供了解决这些问题的一些工具。通过哪些细胞和分子相互作用，与年龄相关的IL-11增加会促进癌症、代谢功能障碍、肌肉损失以及其他年龄依赖性功能障碍？在老年期，还有哪些炎症方面是由IL-11的增加引起的，或是促成IL-11依赖性病理变化的？升高的IL-11水平是在组织特异性的方式下局部作用，还是导致全身效应？在IL-11作用减弱的小鼠中，是否有与年龄相关的疾病进程不受影响的情况？抑制IL-11的药物或抗体是否在人类或小鼠的与年龄相关的疾病模型中有急性或长期益处？如果有，这些方法能用于预防疾病、缓解现有疾病，还是两者兼而有之？年龄依赖性IL-11水平增加的原因是什么？最后，引起IL-11水平升高的原因在不同的组织间是否有差异，以及这种IL-11的增加是否可以被治疗性地修改？
这里插一句。本文让本人关心的是：氢气具有抗炎症作用，也发现对老年人类具有抗衰老相关表型效应，其中包括线粒体相关和炎症相关改变。那么氢气是否对IL-11相关衰老表型有影响？这也是值得开展研究的方向。
研究人员已经开发出了通过单基因突变、饮食操纵和口服活性药物延迟衰老和延长寿命的小鼠模型。许多这些延缓衰老的小鼠共享一些共同的生理和分子特征，其中一些——如线粒体蛋白UCP1的表达增加、白色脂肪组织中米色脂肪细胞的增加以及酶mTOR和ERK活性的改变——正如Widjaja等人所展示的，随着小鼠年龄的增长，受到IL-11作用的调节。
原则上，终身减少IL-11的作用可能会通过改变这些特征在整个生命周期中的水平或它们随年龄变化的速度，或两者兼而有之，从而影响这些及其他相关特征。那些即使在年轻动物中也能迅速被抗衰老干预措施改变的特征，可能能够作为衰老速率的指示器——即，作为慢速衰老状态的即时读数——因此可以作为筛选药物和抗体可能具有抗衰老效果的有用替代标记。Widjaja及其同事的研究表明，减少IL-11作用的一些效果（例如，改善肌肉力量）甚至在年轻小鼠中也是可检测的。更多关于哪些效果可以由IL-11阻断快速产生的信息将有助于展示早期生活中IL-11活动水平在多大程度上调节后期生活中与年龄相关的变化速度。
这项研究还为超越广泛接受但非特定的共识——即衰老的有害后果反映了“炎症”——提供了一个模型和激励。或者，类似地，它们反映了“衰老”细胞（无法再分裂的细胞）或通过基因组中甲基化模式估计的“表观遗传变化”的积累。在生物衰老研究中，将这些及其他模糊定义的概念实体化为“衰老的标志”变得流行。这种伪官方的“标志”列表代表了一种品牌化，这往往会阻碍对每个幸运获得这一荣誉标志的详细考虑、具体化和优先排序。
将一个广泛的研究领域指定为“标志”缺乏足够的细胞和分子特异性，无法导致可测试的假设和可能被反驳的主张。是否存在两种、十种或更多种类型的衰老细胞？它们是否来自不同的祖细胞并通过不同的影响产生？它们是否产生不同的细胞因子集合，然后在局部和远处的年龄敏感部位产生不同的影响？哪些表观遗传变化，在哪种细胞类型中，在哪个年龄段产生，导致了什么年龄依赖性后果？计划去除所有衰老细胞或通过细胞重编程逆转所有表观遗传变化的计划应该以建设性的怀疑而非无节制的热情来迎接。
同样，声称衰老是由于炎症造成的，巧妙地称为“炎症性衰老”，应该被视为一个挑战而非发现。在这一领域的进展可能来自于监测各种炎症方面的细胞群体比例和激活水平的变化，例如脾脏和淋巴结中的免疫细胞、大脑中产生细胞因子的细胞以及骨髓干细胞。调查诸如NFκB这样的蛋白质的活动也可能有助于推进该领域的发展，NFκB是一种转录因子，它调节几种细胞类型中与炎症相关的基因。从这个角度看，Widjaja及其同事的研究展示了衰老研究领域如何从对炎症的广泛兴趣转向更有成效的参与方式和方法。
科学网—抑制IL-11信号通路延长哺乳动物的健康寿命和寿命《自然》
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