RNA技术在疫苗领域获得大的重视，最近在遗传病治疗方面也获得突破。和基因编辑不同，RNA编辑更简单更安全，在改变细胞基因表达环境方面有更大优势。随着这种技术在临床上的应用，可能对药物研发和疾病治疗带来重大影响。

两种针对遗传疾病的RNA编辑疗法最近获得了临床试验的批准，这为更安全的治疗带来了希望。

Move over, CRISPR: RNA-editing therapies pick up steam (nature.com)

RNA编辑正在获得动力。经过数十年对如何操纵这种复杂分子的基础研究，至少有三种基于RNA编辑的疗法已进入临床试验或获得批准。他们是第一个达到这一里程碑的人。

长期以来，RNA编辑的支持者一直认为，它可能是CRISPR等基因组编辑技术的更安全、更灵活的替代品，但它带来了大量的技术问题。

科学家说，人体试验的启动标志着该领域的日益成熟和接受。英国剑桥大学生物学家安德鲁·利弗（Andrew Lever）说：“人们对RNA技术有了更深入的了解，RNA疫苗和COVID大流行在一定程度上增强了这一点。“RNA现在被视为一种非常重要的治疗分子。

RNA在蛋白质合成中起着至关重要的作用：DNA中编码的遗传信息在被翻译成蛋白质之前被转录成信使RNA（mRNA）。RNA分子由称为核苷酸的构建块组成，每个核苷酸包含四个碱基或字母之一。

RNA编辑技术旨在通过改变RNA序列来补偿有害突变，从而合成正常蛋白质。RNA编辑还可以增加有益蛋白质的产生。

与CRISPR基因组编辑不同，RNA编辑不会改变基因。它也不会引入永久性变化，因为RNA分子是瞬时的。这意味着治疗效果的持续时间可以更短。

但这种短暂性可以提供安全优势。CRISPR疗法的一个风险是脱靶效应，或靶基因组区域之外的意外变化，马萨诸塞州伍兹霍尔海洋生物实验室的神经生物学家Joshua Rosenthal指出。“DNA中的脱靶效应可能非常危险。在RNA中，情况就不那么严重了，因为它会翻身。

一次一个字母

一种常见的RNA编辑方法，即单碱基编辑，利用了一种已经在细胞中发现的酶：作用于RNA的腺苷脱氨酶（ADAR）。这种酶将 RNA 序列中称为腺嘌呤的碱基交换为称为肌苷的碱基。

位于马萨诸塞州剑桥市的Wave Life Sciences正在探索单碱基编辑，以治疗一种称为α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的遗传性疾病，这种疾病会损害肺部和肝脏。这种疾病会减少AAT的产生，AAT是一种在肝细胞中产生的蛋白质，可以保护肺部免受吸入污染空气或其他刺激物造成的损害。

Wave的产品是一条短链核苷酸，可指导天然存在的ADAR酶改变每个mRNA分子中的特定字母，以纠正影响AAT产生的突变。“通过使用细胞的内源性机制来编辑单个碱基，你现在可以制造出一种正常的蛋白质。我们已经证明，正常蛋白质可以高水平表达，“Wave总裁兼首席执行官Paul Bolno说。

Bolno说，在小鼠中，该药物编辑了肝细胞中约50%的靶mRNA，这足以产生治疗效果。

该公司去年12月在英国和澳大利亚开始了该药物的临床试验，并将评估该药物的安全性和其他功能。

编辑整个段落

另一种称为RNA外显子编辑的方法，可以一次改变RNA分子中的数千个遗传字母，而不是只改变一个字母。外显子编辑类似于编辑整个段落，而不是纠正一个错别字，Lever说。这项技术对于由一个人基因组中的多个突变引起的疾病尤为重要;他补充说，这种突变阵列很难通过单碱基变化来解决。

该技术靶向前 mRNA，前 mRNA 是从 DNA 转录的，然后加工成 mRNA。Pre-mRNA包括外显子（RNA转录本中含有制造蛋白质指令的部分）和内含子（不含此类指令）。通过一种称为RNA剪接的机制，内含子从前mRNA中被切除，外显子被缝合在一起形成最终的mRNA，并被翻译成蛋白质。

马萨诸塞州波士顿的Ascidian Therapeutics等公司正在利用RNA剪接过程去除含有突变的外显子，并用健康的外显子代替它们。上个月，Ascidian获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，对外显子编辑器进行了临床试验，以治疗导致视力丧失的Stargardt病。患有这种疾病的人在单个基因中有几个突变，导致产生一种通常保护视网膜的有缺陷的蛋白质。

Ascidian的疗法依赖于一个工程化的DNA片段，该片段被输送到细胞中并产生正常的RNA外显子。它们在剪接过程中取代了突变的蛋白质，从而产生了功能性蛋白质。DNA 还产生促进外显子编辑的 RNA 序列。

“使用一个分子，[疗法]能够一次替换22个外显子，”生物学家Robert Bell说，他是Ascidian的研究负责人。

抗癌RNA

基于RNA的疗法的潜力不仅限于遗传疾病。Rznomics是一家位于韩国城南市的生物制药公司，正在测试一种RNA编辑器，用于治疗肝细胞癌，这是最常见的肝癌类型。2022 年 9 月，该公司在韩国开始了一项临床试验，并打算将其扩展到国际上。

Rznomics的方法涉及mRNA剪接，但与Ascidian的方法不同，它不使用细胞自身的剪接机制。取而代之的是，该公司选择了一种天然存在的核酶，这是一种可以在mRNA靶区诱导剪接的RNA分子。研究人员设计了核酶来切割肿瘤细胞中的mRNA并插入致命的货物：一种RNA序列，该序列被翻译成一种蛋白质，产生一种诱导细胞死亡的毒素。当周围的癌细胞与这些细胞接触时，毒素会扩散，从而促进它们的死亡。这种治疗分子取代了与肿瘤生长相关的RNA序列。

Lever说，使用剪接方法对抗不止一种疾病非常令人兴奋，他也是英国剑桥Spliceor的首席医疗官，该公司正在研究RNA剪接疗法。“它为原本无法治疗的疾病开辟了全新的治疗可能性。