药物研发历史上，总是一些偶然性效应非常成功。伟哥的成功是因为解决了一部分人的难言之隐。肥胖这种半数原因是人造的疾病，已经成为人类最流行的慢性病。现在迎来了最有效的安全药物，也成为全世界药物研发领域竞争最激烈的赛道。不过许多人乐于这种现象，因为这给肥胖者终于找到了可靠的药物。避免了许多人遭受危险的手术和难以仍受的违背天性的饥饿疗法。

很少能找到如此成功的产品，以至于其制造商停止宣传它。但这就是五月份减肥药Wegovy发生的事情。在可以宣传处方药的美国，开发商诺和诺德（Novo Nordisk）撤下了电视广告，因为它的生产已经跟不上需求。

这种名为索马鲁肽的注射药物通过模仿一种抑制食欲的激素起作用，并于 2021 年被美国食品和药物管理局 （FDA） 批准为肥胖治疗药物。在一项研究中，服用索马鲁肽超过一年的参与者平均体重减轻了两倍多 - 几乎16% - 是服用模仿相同激素的过去较老减肥药的人的两倍多1.

Semaglutide批准用于治疗减肥的四年前，该药物以商品名Ozempic被批准用于2型糖尿病，该商品名也由位于丹麦Bagsværd的Novo Nordisk制造。对Ozempic的需求猛增，因为医生开出超出其批准用途的减肥处方。

现在，这类减肥药已经成为药物研发最热闹的赛道，更有效的肥胖药物正在被众多企业开发中。药物替西帕肽被FDA批准用于2型糖尿病，名为Mounjaro，由印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司制造，模仿两种与饥饿有关的激素。该公司的药物瑞他肽模仿三种激素，在六月份的一次会议上宣布，在其中期临床试验中显示出有希望的减肥结果。

这些新来者都没有被批准用于肥胖。但治疗这种疾病比以往任何时候都更加紧迫。在过去的50年里，人类肥胖率增加了2倍，额外的体重往往会增加其他健康并发症的风险，包括2型糖尿病，心脏病和一些癌症。它还可能以其他方式阻碍生活质量，例如限制一个人的运动范围或由于体重而产生羞耻感。

随着这一波药物的出现，研究人员面临着一系列新的问题。“我们目前正处于这些变革性发展的动态阶段，”德国研究中心亥姆霍兹慕尼黑的首席执行官兼医生科学家Matthias Tschöp说。“我们仍然被好奇心所淹没。”

药物是如何起作用的？

这些药物似乎降低了人们的食欲，但它们究竟是如何做到的？这其实仍在研究中，或者说这是一种机制并没有完全清楚的药物，其神奇效果几乎是因为偶然被发现的药物副作用，因为这类药物最开始是作为糖尿病药物进入临床应用的。Semaglutide是第一波被批准的，它模仿一种称为胰高血糖素样肽1或GLP-1的激素。这种激素在肠道中产生，以响应食物并指示胰腺制造胰岛素。GLP-1激素模拟物最初是为治疗2型糖尿病而开发的，其中身体产生的胰岛素太少，血糖水平升高。

但进行这些临床试验的研究人员注意到一个令人惊讶的副作用：参与者的食欲下降。虽然最初的GLP-1模拟物被设计为在肠道中起作用，但激素的受体也存在于与食欲调节和奖励相关的大脑区域。使用GLP-1模仿者激活身体的受体 - 在体内保持完整的时间比天然激素更长 - 诱导饱腹感，减缓胃的排空并减少与进食相关的奖励感。这可能有助于解释在服用索马鲁肽时对酒精、吸烟和赌博的渴望降低的轶事报道。至少十年来，科学家们一直在研究GLP-1模拟物作为潜在的成瘾治疗方法，目前正在进行一些临床试验。

十多年来，研究人员也一直在开发模仿GLP-1和另一种激素葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的药物，以了解激活这两种受体是否会导致更多的体重减轻。一种这样的药物是礼来的Mounjaro，在一项后期临床试验中，它作为一种肥胖治疗方法进行研究，导致服用最高剂量的人体重平均减轻了21%近1.5年2.

科学家们长期以来一直认为，应该关闭GIP受体以诱导体重减轻，但“现在正在出现GIP可能与GLP一样重要，如果不是更重要的话，”Tschöp说。六月在加利福尼亚州圣地亚哥举行的美国糖尿病协会会议上发表的一项短期研究发现，仅激活GIP受体可以减轻人类的体重（见 go.nature.com/3rnbgsp）。

激活大脑GIP受体的药物似乎对肥胖治疗有另一个好处。除了对体重的作用之外，它们似乎还抑制了GLP-1模拟物的一些胃肠道效应，包括恶心和呕吐。3.

尽管如此，一些正在开发的药物却相反，并抑制GIP受体。一种由生物制药公司安进在加利福尼亚州千橡市开发的候选药物在打开GLP-1受体的同时关闭GIP受体。早期临床试验中的最高剂量导致三个月后体重减轻约15%（见 go.nature.com/44tj4mw）。

Tschöp说，因为安进药物含有一种抗体 - 一种比其他激素模拟物更大的分子 - 它可能不会到达大脑。相反，它可能只是留在肠道中，GIP受体的失活会导致适度的体重减轻。

虽然这种药物穿透大脑的能力还没有被正式研究过，但它可以进入一个不受血脑屏障屏蔽的区域，并处理食物摄入，安进的媒体发言人Elissa Snook说。此外，Snook指出，通过周围神经系统传递的信号可能有助于抑制食欲，因此可能没有必要直接进入大脑。

科学家们还在探索另一种肠道激素：胰高血糖素。与作用于GLP-1和GIP受体的药物相反，激活胰高血糖素受体通过向肝脏发出产生葡萄糖的信号来提高血糖。正因为如此，研究人员再次认为这些受体应该被灭活以促进健康。这一结论掩盖了胰高血糖素的能量和脂肪燃烧潜力，生物学家Timo Müller说，他是亥姆霍兹慕尼黑糖尿病和肥胖研究所的代理主任。

除了产生葡萄糖外，激活肝脏的胰高血糖素受体还启动了分解器官中脂肪的过程。它还会增加能量消耗，可能是通过刺激交感神经系统，从而驱动战斗或逃跑反应。

但是“所有激活交感神经系统的东西也容易增加心率和血压，”与诺和诺德合作的Müller说。这种效果反映在瑞他肽试验中，其中许多参与者的心率增加，在六个月左右达到峰值，然后随着时间的推移而下降。4.Müller说，这表明瑞他肽等药物 - 打开胰高血糖素，GIP和GLP-1受体的“三重激动剂” - 应该保留给身体健康的人。

在这项中期临床试验中，参与者在服用近一年的最高剂量时平均减轻了24%的体重。4.

单独模仿每种激素可以导致体重减轻，Tschöp说。但是，他们一起协同工作，以相互控制。GIP激活抑制GLP-1激活的副作用，这两种激素模仿物都刺激胰岛素，防止胰高血糖素使血糖过高。

现在，几家公司正在开发模仿一种以上激素的单一药物。至少有十种化合物正在临床试验中进行测试，并可能很快进入市场。

谁能用药减肥？

这本质是因为对机制没有完全清楚，所以不了解谁可能没有效果。尽管这些药物在临床试验中提供了令人印象深刻的减肥益处，但它们并非对每个人都有效。“有一小部分患者在给予GLP-1时体重减轻很少，”Müller说。“为什么会这样并不完全清楚。”

肥胖有很多促成因素，其中许多可能会影响某人对治疗的反应。遗传学通常起着一定的作用，导致一些人偏爱某些食物，导致饱腹感信号失衡或以其他方式表现出来。但睡眠不足、慢性压力、营养不良和久坐不动的生活方式也会导致新陈代谢率和体重。

环境因素与体重增加的遗传倾向相结合，创造了“一场完美的风暴”，马里兰州贝塞斯达美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肥胖研究办公室联合主任苏珊·亚诺夫斯基说。

现在，研究人员开始研究谁可能会在激素模拟物的帮助下减肥。一项研究根据代谢速度和他们需要吃多少才能感到饱腹等因素对肥胖者进行分类.研究人员发现，在进食后不久感到饥饿的肥胖参与者中，一种称为利拉鲁肽的较老GLP-1模拟物在一年后导致体重减轻是普通人群肥胖者的两倍5.

另一种方法可能涉及遗传学。两项研究6,7在2型糖尿病患者中发现，一些影响GLP-1受体激活的基因突变改变了人们的胰岛素和血糖水平对药物的反应程度。然而，这些突变似乎与服用GLP-1模拟物时的体重变化无关。

“可能仍然有多种罕见的变异是对这些药物的减重作用缺乏反应的基础，”英国邓迪大学的临床研究员Ewan Pearson说，他是其中一项研究的作者。他正在与礼来公司合作，以确定谁对替西帕肽反应良好的临床预测因素，替西帕肽是模仿GLP-1和GIP的药物。他补充说，其他公司可能会对自己的肥胖药物进行类似的研究。

但皮尔森说，即使不研究遗传学，也可能有简单而可靠的方法来预测某人的反应程度。

例如，2型糖尿病患者在服用GLP-1模拟物时，体重减轻往往比没有这种疾病的人少。尽管存在一些关于原因的假设，但原因仍然没有研究人员。“如果我能弄清楚这一点，我可能会得到一些非常好的奖品，”北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆维克森林大学医学院的临床研究员杰米·阿德说。Ard为几家拥有肥胖相关药物项目的公司提供咨询并获得研究资金。

某人的性别和起始体重也会影响他们的反应。在瑞他肽试验中，在所有测试药物剂量下，女性受试者平均体重减轻的比例高于男性受试者。4.和动物研究8Müller说，表明小鼠的起始体重越大，使用瑞他肽等三效药物的体重减轻量就越大。“三重激动剂更适合极端人群。

是否存在长期风险？

这类药物的短期副作用很明显：恶心、呕吐、腹泻和其他消化相关问题。这些问题导致一些人停止服用药物。一项研究发现，GLP-1 模拟物会增加需要住院治疗的肠道阻塞风险9.少数服用这些药物的人报告了自杀的想法。

这些药物可能导致的不仅仅是脂肪的损失。在服用索马鲁肽并评估其身体成分的试验参与者的子集中，瘦体重 - 包括肌肉和骨骼 - 占他们减轻的体重的近40%10.尽管如此，他们最终还是获得了更健康的瘦体重占全身质量的比例，而减肥通常包括减掉瘦体重，无论采用何种方法。

对于那些开始治疗涉及激素模拟物并且能够经受住任何短期副作用的人来说，这些药物很可能成为保持体重的终身承诺。 “身体喜欢增加体重;他们不喜欢失去它，“Arya Sharma说，她是加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学的肥胖专家，现在在柏林工作，她为一些对肥胖感兴趣的公司提供兼职咨询。他说，当有人开始减肥时，身体会通过减缓新陈代谢和增加对食物的渴望来做出反应。但是“这个系统并不关心你是否患有糖尿病或睡眠呼吸暂停或脂肪肝疾病，”夏尔马说。

抗肥胖药物有助于减少这种反应，调整用户的生物学，使他们对更少的卡路里感到满意。但对于大多数人来说，取消这种外部援助只会导致体重恢复。因此，研究人员认为，大多数开始服用这些药物的患者将终生服用某种形式的药物。

这种长期使用可能会带来负面影响。风险“可能很少见，所以只有当[药物]开始被数百万人使用时，你才会看到它们，”Yanovski说。“或者它们可能需要很长时间，比如几年，才能真正变得明显。

但许多研究人员相当确定这些药物从长远来看是安全的。第一种激活GLP-1受体的药物艾塞那肽于2年被FDA批准用于治疗2005型糖尿病。

“从医学的角度来看，我们现在有很长的历史，看到这些药物的慢性治疗，”阿德说。临床医生和研究人员将继续监测患者，但他相信没有迹象表明不良事件的风险增加。其他接受《自然》采访的研究人员也同意这一点。

为了尽量减少可能的负面影响，Tschöp设想人们可能首先使用一种激活多种受体类型的药物来减肥，然后转向更温和的药物。

然而，有一组可能会让一些研究人员和临床医生更担心：青少年。一些减肥药物，包括Wegovy，被批准用于青少年。这些年是增长和发展的关键时期。在生命早期减轻体重有一个很好的论据，因为肥胖的儿童和青少年在整个成年期往往保持在这个体重级别。但临床医生必须确保这些药物不会阻止年轻人摄入正常生长所需的所有营养和蛋白质，加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的儿科内分泌学家凯瑟琳莫里森说，他是马萨诸塞州波士顿诺和诺德和节奏制药公司的顾问委员会成员，该公司致力于治疗罕见的遗传形式的肥胖症。

尽管关于药物如何影响青少年的研究较少，但莫里森说，对于大多数肥胖的青少年来说，好处可能胜过风险。“如果我们真的能够改善他们的生活质量并改善他们的身体健康，那也是好处，”她说。“我们不能在担心中忘记这一点。

这些药物是否改变了我们对肥胖的看法？

最新一波的药物浪潮让研究人员和临床医生兴奋不已。“我只是为病人感到高兴，”Tschöp说。“现在隧道尽头有光。”

科学家们希望，对肥胖的生物学基础和慢性性质的洞察将说服保险公司支付这些药物的费用。

穆勒说，这些药物表明肥胖不是由于“缺乏意志力”。他补充说，多运动和少吃通常是不够的。因为大脑会指示我们什么时候吃，吃多少，这就是生物失衡——以及治疗潜力——所在。

但并不是每个人都有这种热情。“有些人真的很担心这些药物的吸收和兴奋，”加拿大维多利亚大学的心理学家和体重污名研究员Sarah Nutter说。有些人担心这些药物的存在会加剧饮食失调和体重耻辱，Nutter说。

这些药物进入了一个饮食文化和社会压力无处不在的世界。“我们需要做的是，”Nutter说，“是更好地理解健康与体重无关。

一项研究发现，近 30% 被认为肥胖的参与者具有良好的心脏代谢健康11，由血压和胆固醇水平等因素定义。健康存在于各种规模，阿尔伯塔大学专门研究儿科肥胖的临床研究员Geoff Ball说，他曾在诺和诺德的国家咨询委员会任职。“人没有合适的体重。”