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胆固醇作为心脏病发生的元凶，让科学家取得了他汀类药物的壮举。但是15%心脏病患者血脂正常，而一些胆固醇很高的患者可能不是心脏病易感人群。这让科学家开始寻找新的心脏病风险因子。神经酰胺就是这种新的心脏病的标志。当然要回答这个稳态，需要了解这种物质和心脏病发生的病理过程，例如动脉硬化什么关系？常规血脂正常的人，这种指标异常该如何进行治疗，他汀药只能降低胆固醇水平，对这种指标是否有价值？是不是需要更有特异性针对性的药物治疗？未来需要了解降低这种指标是否能减少心脏病发生。心脏病风险因素很多，类似神经酰胺这样的新风险物质将来可能会被发现，那么各种组学的所谓撒网检测技术，难度只是虚构的故事？《科学》故事给我们带来了关于这个分子的解答。
65岁的斯蒂芬妮·布兰德曼（Stephanie Blendermann）是明尼苏达州Prior Lake的房地产经纪人，她有充分的理由担心心脏病。她的三个姐姐在40多岁或50岁出头时死于心脏病发作，她的父亲需要手术绕过阻塞的动脉。她自己还患有自身免疫性疾病，这容易导致慢性炎症并增加患心血管疾病的几率。“我有一个有趣的医疗图表，”布兰德曼说。
然而，布兰德曼的常规实验室结果并不令人担忧。在检查时，她的低密度脂蛋白（LDL）或“坏”胆固醇徘徊在正常值的100毫克/分升临界值附近，她的总胆固醇也保持在推荐范围内。“我以为我的血脂指标很好，”她说。
但由于布兰德曼的风险尚不清楚，2021 年底，她的医生决定将她转介给梅奥诊所的心脏病专家弗拉德·瓦西里。为了确定她对动脉粥样硬化的易感性，瓦西里进行了一种布兰德曼从未听说过的物质的测试：称为神经酰胺的脂质。
神经酰胺正在成为心脏病风险标准标志物，可能是低密度脂蛋白胆固醇有力替代品，这是长期以来被忽视的是。布兰德曼的神经酰胺水平属于中等高，这表明与得分低的人相比，她患心脏病等心血管事件的可能性是其两倍多。“它唤醒了我们，”她说。“神经酰胺告诉我更大的故事。她开始服用降胆固醇药物，并彻底改变了她的饮食和锻炼制度。”
医生和制药公司也对神经酰胺的医疗可能性有兴趣。布兰德曼是美国仅有的几千名接受神经酰胺血液检测的人之一，该检测仅由梅奥诊所进行。但今年晚些时候，实验室测试巨头Quest Diagnostics将开始提供分析，可能会将其提供给更多患者。
第一批专门设计用于降低神经酰胺水平的药物也即将出现，至少有两家公司希望在明年左右开始临床试验。研究人员正在完善他们关于这些分子（占体内脂质不到1%）如何对我们的生理产生如此强大的影响。神经酰胺对各种细胞功能至关重要。但一系列研究也暗示心脏病和糖尿病和脂肪肝等疾病的高水平分子，这表明它们也可能造成严重破坏。
“有压倒性的证据表明，神经酰胺是代谢功能障碍的主要驱动力，”德克萨斯大学西南医学中心的生理学家Philipp Scherer说。这使得神经酰胺对于评估患者患某些慢性疾病的几率很有价值，并且是“心血管风险的极好预测指标，”梅奥诊所心血管实验室医学联合主任Jeff Meeusen说。
尽管如此，医学界还没有接受神经酰胺。接受这种检测前，心脏病专家将不得不接受一项不熟悉的测试，并学习如何将结果与标准风险因素一起解释。在患者开始接受降低神经酰胺的药物之前，开发人员必须证明干扰对身体至关重要的化合物利大于弊。
直到30多年前，神经酰胺“还没有出现在任何人的健康指标雷达屏幕上，”石溪大学的脂质学家Yusuf Hannun说。少数研究人员确实考虑过这些遍布全身的分子，他们认为神经酰胺是代谢惰性的（身体内存在的，往往都是有生物活性的，自然界不主动造垃圾！）。1993年，汉努恩和他的同事进行了第一批有助于改变这种看法的研究之一。
研究人员想知道特定的免疫系统分子如何刺激恶性细胞自杀，从而预防癌症。他们发现这种分子通过神经酰胺起作用，这表明脂质对于在细胞内传递信息很重要。不久之后，一种称为液-质联用的新技术彻底改变了脂质的研究（代谢组学技术）。这项技术可以对复杂的分子混合物进行分类，揭示了细胞携带许多神经酰胺品种，哺乳动物拥有200多种类型，从那时起，科学家们一直试图梳理出分子的功能。
弗吉尼亚联邦大学的生物化学家Ashley Cowart说，脂质是皮肤必不可少的物质，皮肤组织“具有非常多样化的神经酰胺种群”。神经酰胺有助于保持坚实的皮肤保护层，这也是为什么护肤霜制造商在他们的产品中加入合成或天然的神经酰胺。在皮肤和身体的其他部位，细胞结合不同类型的神经酰胺来微调其外膜的流动性，这会影响细胞功能，如运动、分裂和交流。神经酰胺也可作为合成其他脂质的原料。魏茨曼科学研究所的脂质生物化学家托尼·富特曼（Tony Futerman）说，“简而言之，没有神经酰胺，我们就无法生存。”（神经酰胺让我想到玻尿酸。）
图中的大量泡泡代表神经酰胺。
博主注：有功能的物质往往存在两面性，缺乏会影响功能，太多会带来疾病。胆固醇是这样，葡萄糖是这样，几乎所有身体内功能分子都是这样。
正如研究人员发现的那样，神经酰胺也会有害健康。神经酰胺可以渗透到血管内壁，并引入低密度脂蛋白胆固醇颗粒，从而导致动脉粥样硬化。神经酰胺可以抑制一氧化氮的产生，一氧化氮是一种化学信使，可以放松动脉壁并帮助保持血管畅通。一些神经酰胺似乎促进胰岛素抵抗，这是2型糖尿病和其他疾病的糖代谢特征缺陷。神经酰胺还可以减少线粒体的能量产生，线粒体是提供细胞化学燃料的细胞器。神经酰胺可以引发的细胞自杀，虽然这有利于预防癌症发生，但会损害心脏等器官的健康组织。（这种分子是低密度脂蛋白的带路党，一氧化氮合成抑制剂，胰岛素抵抗诱发因子，线粒体代谢抑制物，细胞自噬促进因子。这些效应可能是好坏参半的特征）
神经酰胺发挥有害作用有两种情况，一是过量，二是结构异常。
最糟糕的情况是，有时神经酰胺会变质，为什么会这样？有些人天生就是这样。特定神经酰胺的特性取决于其酰基尾巴的大小，酰基尾巴是分子的一部分，可以包含12到26个以上的碳。“酰基链的长度在细胞生理学和细胞病理生理学中非常重要，”富特曼说。一般来说，长尾神经酰胺品种更具破坏性，某些具有16、18或24碳尾巴的分子可能是最危险的，原因尚不清楚。
当身体产生过多的神经酰胺时，神经酰胺也可能变得有害。我们分解我们吃的脂肪以产生脂肪酸，其中一些被穿梭到产生神经酰胺的途径中。我们的细胞通常只制造少量的神经酰胺。然而，当我们的饮食中含有过多的脂肪时，神经酰胺分子的合成就会激增。“神经酰胺途径是过量脂肪酸的一种自动溢出途径”，Scherer说。
与饮食的联系可能解释了为什么神经酰胺在如此多的饮食相关代谢条件下激增。例如，使用液相色谱质谱法的研究人员发现，肥胖症、2 型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病和几种心血管疾病（包括动脉粥样硬化、心力衰竭和中风）患者特异性神经酰胺水平升高。啮齿动物研究表明，神经酰胺可能不仅仅是旁观者。使用化学处理或基因操作来降低神经酰胺水平可以保护动物免受许多这些疾病的侵害。
一些研究人员仍然不相信。“它们是因果关系还是伴随结果，在我看来，我们不知道，”富特曼说。但犹他大学的生理学家斯科特·萨默斯（Scott Summers）已经研究了20多年的神经酰胺，他是接受神经酰胺对健康影响观点的研究人员之一。“我们的数据非常清楚，这些是重要的分子。”
梅奥诊所：血液新指标可预测心血管疾病风险-医牛健康资讯 (medbulls.com)
研究人员继续深入研究神经酰胺的生物学，但他们也将脂质视为衡量患者心脏病风险的潜在有价值的生物标志物。评估这种风险的传统因素包括年龄、性别、患者是否吸烟或患有糖尿病，以及血脂（如低密度脂蛋白胆固醇）的实验室测量。但是，这些指标并不能标记每个处于危险之中的人。事实上，大约15%的心脏病发作者根本没有标准的风险因素。
神经酰胺可以填补这15%风险因子空白。在2016年的一项研究中，Zora Biosciences和坦佩雷大学的临床药理学家Reijo Laaksonen及其同事分析了心脏病患者的胆固醇和神经酰胺水平。血液神经酰胺准确地预测了这些人是否会死于心脏病发作。例如，一种具有16碳尾巴的神经酰胺品种的丰度在死亡患者中比在存活的个体中高17%。相比之下，低密度脂蛋白胆固醇没有提供任何见解，科学家报告说，在没有心脏病发作的人中，胆固醇更高。Laaksonen和他的同事以及其他研究小组也发现，神经酰胺水平揭示了一般人群的心血管风险。总体而言，对超过100万人的研究证实了神经酰胺测试的预测能力，Laaksonen说。“可以说神经酰胺测试是心血管事件的最佳脂质风险标志物。”Zora已将其神经酰胺评分算法授权给Mayo Clinic和Quest。
Meeusen说，他和他的梅奥诊所同事普遍对新的医学测试持谨慎态度，但神经酰胺测试的证据足以支持在2016年开始向患者提供检测。该团队还受到研究表明神经酰胺参与心血管疾病发展的研究所动摇。“与胆固醇相比，神经酰胺更直接地参与动脉粥样硬化的进展，”Meeusen说。
尽管有这些优势，神经酰胺测试仍然有限。Meeusen说，梅奥诊所每月进行大约1000次分析，主要是内部请求。相比之下，该诊所每天进行的标准脂质检查是其数倍。
然而，其他供应商也开始提供神经酰胺测试。例如，芬兰的大多数私人诊所和大约一半的公立医院都这样做，Laaksonen说。Quest即将进入市场将进一步提高可用性。
Quest心脏代谢内分泌专营权的医学总监Marc Penn表示，该公司决定提供神经酰胺测试，因为它们本质上是三种测试合二为一。Penn说，对于今天的大多数患者来说，医生通过对血脂，血糖和炎症进行单独的测试来收集他们患心脏病和糖尿病等疾病风险的零碎图片。但测量神经酰胺可以全面评估患者患代谢疾病的风险，因为所有这三个因素都会影响水平，他说。
没有人期望神经酰胺测试会篡夺标准的脂质面板。神经酰胺测试执行起来更复杂，因为它需要质谱法，而大多数临床实验室都无法进行质谱分析。它也贵了大约10倍，在梅奥诊所的价格约为100美元。此外，有多少执业心脏病专家会选择这些测试还有待观察，即使它们更容易订购。
杜克健康中心的预防心脏病专家Neha Pagidipati表示，她对这个想法持开放态度。“有一个地方可以进行额外的测量，以了解谁有患心血管疾病的风险。不过，她说，尽管她的一位患者询问了神经酰胺测试，但她从未订购过，并且仍然不确定其临床价值。“需要更清楚地说明我建议我的病人如何处理这些信息。
萨默斯担心，一些基于神经酰胺结果的建议可能会适得其反。研究人员指出，在患者改善饮食、多运动或服用他汀类药物等降胆固醇药物后，血神经酰胺水平往往会下降。萨默斯说，推荐运动可能是安全的，但他汀类药物“可能只是将[神经酰胺]留在肝脏中，在那里它们会造成很大的伤害。缺少的是临床试验的数据，研究人员测试饮食和降脂治疗等干预措施是否不仅可以降低神经酰胺水平，还可以改善健康状况。
2020年，Laaksonen及其同事发起了第一次试验，试图解决这一遗漏。研究人员正在确定2000名心脏病患者，这些患者具有高水平的神经酰胺和其他三种心血管风险生物标志物。一半的患者将进入强化计划，每年接受两次关于饮食和锻炼的指导课程，并经常从智能手机应用程序获得建议。他们还将获得有关降血糖和降脂药物的定制建议。另一半将接受医生的定期护理。研究人员计划对参与者进行3年的跟踪调查，测量他们的心血管事件发生率，以确定更积极的方法除了降低神经酰胺水平外，是否还能提供疾病保护。
虽然饮食和运动可能会降低神经酰胺水平，但一些研究人员已经寻求一种更直接的方法：破坏神经酰胺合成或分解分子的药物。到目前为止，由于各种原因，大型制药公司开发此类药物的努力已经步履蹒跚。例如，在2010年代初期，礼来公司的研究人员发现了两种阻断SPT酶的化合物，SPT催化了神经酰胺合成的第一步。这些分子将啮齿动物的神经酰胺水平降低了60%至80%。但它们也导致动物肠粘膜剥落，导致该公司扼杀了进一步的开发。
生物技术公司现在正在从大型制药公司中断的地方继续前进，Scherer说。萨默斯于2016年共同创立的公司Centaurus Therapeutics制作了一种抑制DES1的分子，DES1是催化神经酰胺合成最后一步的酶。萨默斯说，阻断这种酶可能比靶向SPT更安全，并指出他的团队删除了啮齿动物的DES1基因，没有严重的副作用。Centaurus现在正在收集美国食品和药物管理局（FDA）要求的动物安全数据，以批准临床试验，该公司首席科学官Jeremy Blitzer说。他不会推测开始日期，但他说，“我们正处于开发第一剂抑制神经酰胺合成的人类药物的捷径上。”
另一家生物技术公司Aceragen正在探索一种分解神经酰胺的不同化合物，并计划在一年内开始临床试验。该公司打算为患有罕见且通常致命的代谢疾病（称为法伯病）的患者测试该药物，该疾病导致神经酰胺水平异常高。
其他研究人员正在寻求降低神经酰胺浓度的不同策略，但他们的工作还处于早期阶段。耶拿大学的心脏病专家Christian Schulze及其同事正试图复制一种名为myriocin的药物的作用，这种药物可以显着降低小鼠的神经酰胺水平，保护它们免受心力衰竭，减缓动脉粥样硬化，并提高胰岛素敏感性。问题是，从真菌中分离出的Myriocin会抑制免疫系统，这曾经使其成为排斥器官移植的潜在治疗方法。“副作用是它开发的目的，”舒尔茨说。但免疫抑制会增加对感染的脆弱性。
使用myriocin活性位点的晶体结构作为模板，Schulze和他的同事开发了几种分子，这些分子似乎在不破坏免疫力的情况下触发相同的益处。他们已经在细胞中测试了这些化合物，并计划继续进行啮齿动物研究。Laaksonen和他的同事们已经达到了与他们的工作大致相同的阶段。他们的目标是通过短干扰RNA降低神经酰胺水平，从而降低神经酰胺合成所需的特定蛋白质的水平。
这些努力是否能提供实用的抗神经酰胺药物还有待观察。但像故事开头的布兰德曼女士这样的患者，已经受益于神经酰胺作为风险标志物的力量。布兰德曼得到检测结果后，她开始多运动，多吃绿色蔬菜和鱼、鸡肉等瘦肉。“这对我来说是巨大的。我在一个肉和土豆家庭长大，“她说。1年后，她的神经酰胺评分明显下降，达到第二低的风险水平。她的其他脂质，包括低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇，也有所改善。她认为神经酰胺测试让她意识到“我必须忙起来，把这件事做好。
神经酰胺与糖尿病和心血管疾病之间的联系-广东生科 (gdsklife.com)
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