地球生命演化，特别是从化学过程变成生物过程的演化，一直是达尔文以后生命科学领域探索的重要问题，不回答这个问题，就无法回答生命是如何起源这个终极问题。关于生命起源有许多假说，其中“RNA世界”假说地位比较高，因为RNA不仅具有DNA一样的信息存储能力，也具有蛋白质一样的酶催化作用。RNA能作为模板复制DNA，但如何产生蛋白质则是比较难解释的。其中有科学家提出生命自RNA演化为能合成蛋白质的能力应该存在一种原始核糖体，这种原始核糖体甚至就是元生命了，那么这种元生命的原始核糖体到底是否存在，就成了这个科学假说中非常重要的科学证据，要么在自然界中寻找到这个，要么在实验室中制造出这个元生命。最近科学家在实验室制造元生命获得了重要进展。

生命是如何开始的？一个关键因素正在显现 (nature.com)

数十亿年前，在有野兽、细菌或任何生物体之前，还有RNA。这些分子可能与氨基酸和其他基本的生物分子一起旋转，在行星上毫无生气的坩埚上合并和分化。

然后，不知何故，出现了一些特别的东西：一个简单的机器，一个由RNA制成的口袋，能够将氨基酸彼此相邻放置，并可能将它们连接成链。这是逐渐进化成核糖体的大分子，核糖体是负责将遗传信息翻译成蛋白质的RNA-蛋白质复合物。它的诞生，虽然细节仍然是假设的，但在RNA主导的世界中产生根本性的转变，为我们所知道的所有生命提供关键成分。以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所的结构生物学家Ada Yonath和她的团队在大约20年前首次概念化了这个“原体”的想法，在她和其他人确定了现代核糖体的结构之后，这一壮举后来使Yonath获得了2009年诺贝尔化学奖。

为了巩固原糖体假说，Yonath团队必须能在实验室重复该过程或重建这种结构。

这是其他科学家饶有兴趣地关注的项目。以及该实验室在过去两年中取得的成就 - 创造了一种原始的RNA机器，可以将两个氨基酸连接在一起。这很快掀起了兴奋的涟漪。由东京理科大学的分子生物学家田村浩二（Koji Tamura）领导的日本的一个小组成功地创造了一种类似的功能性原糖体。“它强烈支持Ada的protoribosome想法，”加利福尼亚州拉霍亚斯克里普斯研究所的生物化学家Paul Schimmel说。“我一直持开放的态度;开放的思想正在变成一种更加坚定的思想。

尽管仍然存在疑问，但Yonath和Tamura的工作似乎概括了从原始有机分子到所有生物的最后一个共同祖先使用的核糖体的道路上的一个里程碑。这不是一项简单的任务：在Yonath的小组中，该项目从一个研究人员传到另一个研究人员，花了超过15年的时间才成功。这项工作现在为生命起源科学家填补更多细节打开了大门。其他人正在研究原糖体或类似的东西，作为创造新型生物分子的工具。

“这应该是更多研究领域的起点，”博士后研究员Tanaya Bose说，他在过去几年中领导了Yonath小组的工作。

几十年来，科学家们一直试图重现生物分子化学起源的一些表象。70年前，伊利诺伊州芝加哥大学的化学家斯坦利·米勒（Stanley Miller）引发了一种气体混合物，以产生有机化合物。包括Carl Woese和Francis Crick在内的研究人员认为，核糖体可能最初是一种仅由RNA组成的分子，这一想法在40年前得到了支持，证明了RNA可以催化反应。这导致了“RNA世界”假说，该假说描述了在细胞或实际生命之前，RNA复制和催化反应的时间。在过去的十年中，RNA世界的想法受到了质疑。许多科学家现在怀疑各种生物分子，包括基本的蛋白质，脂质和代谢物，可能与核酸一起存在。

Yonath怀疑早期地球上有很多RNA。“它们中的大多数不再存在，因为它们很小而且没有用处。她说，原质体是持久的。

Yonath和她的同事在2000年代初发表了构成核糖体的两个蛋白质-RNA亚基的高分辨率结构。这些例子来自极端微生物细菌。随着其他生物体的核糖体结构发表，Yonath小组的科学顾问Ilana Agmon注意到了一些她发现引人注目的事情。在大亚基的核心深处是一个半对称的段。该区域包含一个由核糖体RNA组成的口袋状结构，称为肽基转移酶中心（PTC）。在mRNA翻译成蛋白质的过程中，当两个氨基酸被放置在PTC中时，它为它们点击在一起创造了条件。而且，尽管结构的特定核苷酸序列因物种而异，但每个例子的形状都是相同的，这表明它对核糖体支持生命的能力至关重要（参见“问题的核心”）。

问题核心：图表显示了PTC的位置，PTC是一种高度保守的RNA结构。

2006年，当Yonath开始向她的团队询问核糖体的进化时，Agmon建议仔细观察包含PTC的半对称区域。“我们推测这是原体，这是核糖体进化的部分，”从一开始就参与该项目的高级科学家Anat Bashan回忆道。但是，他们假设的假定原体区域是由178个核糖核苷酸组装而成的，Yonath指出在原始地球上完全形成这将是一个难以形成的超大结构。部分基于她观察到的对称性，Agmon提出了一个模型，只需要2个和60个核苷酸的61个相似的L形RNA。研究小组认为这是早期地球上出现的更合理的分子大小。

这种大小的碎片当然是合理的。佛罗里达州阿拉丘亚应用分子进化基金会的生物化学家Elisa Biondi和她的同事设法在称为岩石玻璃的材料上合成了大约100-300个碱基的RNA，这些材料是由于火山活动或流星撞击而在益生元世界中形成的。

但并不是每个人都相信约纳斯和阿格蒙的短片段是自发产生的。法国斯特拉斯堡大学的有机化学家约瑟夫·莫兰（Joseph Moran）赞扬了约纳特的成就，但怀疑原体是否刚刚出现。“它必须从更简单的东西中衍生出来，”他说。

东兰辛密歇根州立大学的生物学家罗伯特·鲁特-伯恩斯坦（Robert Root-Bernstein）对这些更简单的东西可能是什么有一个理论：转移RNA（tRNA）。在现代核糖体中，氨基酸进入与tRNA相连的PTC，这些tRNA与mRNA上的三个字母代码相匹配。这些代码决定了蛋白质中下一个氨基酸。对于Root-Bernstein和其他人来说，PTC核心看起来很像四个连接在一起的tRNA。他指出，tRNA不仅将氨基酸输送到核糖体，它们是多功能分子，可以执行各种任务，例如感知营养物质和沉默基因。也许它们在原体之前具有某种功能，然后为该结构提供了构建块。

无论假设的原体是如何形成的，在Agmon和Yonath首次构思它的时候，没有实验证据表明它可能像他们想象的那样存在和工作。原糖体假说假设其中一个早期RNA口袋可以将氨基酸连接在一起，然后进化成核糖体，核糖体具有相同的功能。与《自然》杂志交谈的科学家说，这是一个公平的想法，但这不是一个给定的。“这是合理的，”亚特兰大佐治亚理工学院的进化生物学家Anton Petrov说，但他也认为早期的RNA机器可能具有与肽合成不同的功能，然后随着原体的出现，它们承担了这个角色。

“这是Yonath的一个非常大胆和富有想象力的建议，”英国剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的化学家John Sutherland说。

大胆的理论需要非凡的证据，而这正是实验室着手获得的。在提出原体假说后，Agmon搬到了位于海法的以色列理工学院。研究生陈达维多维奇带头进行实验。Yonath说，第一步是产生分子来构建这种理论上的原糖体。

Davidovich研究了各种现代核糖体的RNA序列。大分子含有数十种核糖核苷酸和辅助蛋白，但并非所有这些都参与PTC的形状或功能。他剥离了任何看起来与原体无关的东西，只留下足够的RNA来创建那个半对称的口袋。其中一些RNA能够配对成类似于Agmon想象的PTC核心的东西。

“这花了很长时间，”Yonath回忆道，但下一步需要更长的时间。第二步是证明这些假定的原糖体可以吸收两种氨基酸并将它们钩在一起。

Davidovich试图以与其他研究人员测量现代核糖体将两种氨基酸类似物连接成二肽的能力相同的方式显示PTC活性。他标记了这种类似物，与少数核苷酸相连，以代表tRNA，具有放射性。在将它们与原糖体混合后，他认为他将能够按大小对分子进行分类，并找到更长的放射性标记的二肽。但他从未看到一丝二肽。“这几乎扼杀了我的职业生涯，”达维多维奇回忆道。幸运的是，他有与Yonath实验室的另一个兴趣相关的备用项目，即攻击核糖体的抗生素。他于2010年毕业，现在在澳大利亚墨尔本的莫纳什大学领导一个研究基因抑制的实验室。

接下来是研究生Miri Krupkin，他被PTC的对称性及其比任何人类化学家更快地构建蛋白质的能力所吸引。使用Davidovich的构造和Krupkin自己设计的其他结构，她也试图根据其大小来检测放射性二肽产物。她还尝试用荧光而不是放射性标记基材。不过，什么都没有。

克鲁普金开始怀疑原体在刚出现时是否甚至产生了肽。她测试了其他潜在的化学物质，例如从其他分子中添加或去除磷酸基团，但仍然干燥。

“我一直在继续，因为这是一个非常有趣的问题，”克鲁普金说。但与Davidovich类似，她不得不依靠另一个项目，也是抗生素，才能在2016年毕业。她目前正在加州斯坦福大学作为博士后研究员研究HIV的RNA结构。

Bose于2016年以博士后身份加入实验室，他将把这个项目带到终点线。她接受过化学家的培训，这给了她一个新的视角。她知道，如果原始的原糖体起作用，它可能会效率低下，产生微量的二肽。Bose 没有按大小分离反应产物，而是转向质谱法，此时质谱法已成为最灵敏的方法。这仍然不容易——她进行了许多反应和对照实验，并尝试了两种形式的质谱法——但最后，她看到了一个代表预期二肽的峰。

“产品数量很少，”Bose 说。她怀疑达维多维奇和克鲁普金可能一直在制造它，但没有足够的方法检测到它。

即使是这么少量的生产也是“有点壮举”，萨瑟兰说。“他们在一个非常困难的问题上取得了进展。

当Krupkin试图测量二肽产物时，Yonath小组并不是唯一一个追踪最小肽键合机的人。日本的田村也受到半对称核心口袋的启发。他招募了一个包括硕士生川端麻衣和本科生川岛健太郎在内的小组来制作他们自己的原糖体样结构。

他们的PTC传真由两个74核苷酸RNA制成，与Yonath的相似，但为了代表现代tRNA，他们使用了称为小螺旋的结构。这些大约是现代tRNA的一半大小，因此比Yonath使用的tRNA替代品大得多。现代tRNA被认为是从小螺旋进化而来的。

田村的团队最终取得了自己的成功，还用质谱法检测了二肽。“麻衣和健太郎很有耐心，反应迅速，最后，我们赢得了一场大胜，”田村说。

田村的前博士后顾问Schimmel说，小螺旋是一个关键的补充。“可以这么说，他把它带到了一个新的水平，因为他构建了许多进化论者认为是原始tRNA，”Schimmel说。他指出，一些科学家甚至怀疑，小螺旋进化出了自我复制的能力，这是通往生物体的另一个关键步骤。

Tamura警告说，这两个实验室的结构都与现代PTC完全相同。“我们所有的结果都太简单了，”他说。“在我们真正了解PTC和核糖体的进化之前，我们还有很长的路要走。

对于巴山来说，它已经足够接近了。“我们认为这就是第一批蛋白质的产生方式，”她说。

但正如其他科学家所指出的那样，多肽可能还有其他方式出现在早期地球上。连接氨基酸“非常容易”，Sutherland说。例如，一些科学家提出，氨基酸加上α-羟基酸（包括乳酸和柠檬酸的一组）可能在早期地球凉爽，潮湿和炎热，干燥的条件下形成多肽，但不需要RNA。去年，另一个团队使用RNA碱基，尽管不是现代RNA代码中使用的A，C，G和U碱基，将肽放在一起。研究人员提出，如果没有核糖体，这可能发生在RNA世界中。萨瑟兰说：“它与大自然现在从RNA中制造肽的方式毫无相似之处”。

Sutherland和Yonath说，原体工作的特别之处在于，可以想象这个原始核心在几千年来如何积累额外的RNA和蛋白质片段来创造现代核糖体。

彼得罗夫和他的同事们通过从今天的核糖体向后工作，准确地预测了这种时间线。他们分析了核糖体的原子级“指纹”，当添加新的RNA分支时，这些指纹留在3D核糖体结构中。这导致了一个模型，该模型显示早期结构与Yonath的原糖体结构相匹配，随着时间的推移，额外的RNA片段慢慢掺入（参见“分子进化”）。

Yonath团队的一个明显的下一步是尝试制造一组长度超过两个氨基酸的多样化肽。Bose 正在研究这个问题，但它需要不同的起始材料。

有一个小组声称已经从原糖体样结构合成了更长的肽。德克萨斯州休斯顿大学的生物物理学家Yuhong Wang和她的同事报告了更大版本的PTC实验的质谱结果，该实验表明产生了九个赖氨酸链。14.Wang认为可能还有其他长度的赖氨酸聚合物。“我认为我们有强有力的证据，”她说，但她承认对照是不完整的，她无法解释为什么九种氨基酸的字符串会是最突出的产品。

Wang和其他人有兴趣使用这种剥离的核糖体来制造新型生物分子，不限于通常的20种氨基酸，甚至根本不限于氨基酸，这些生物分子可用于医学或工业。例如，他们可能会用右旋结构的氨基酸构建分子，这与地球上生活中的左旋氨基酸不同。王建议，这种大分子合成可能比其他方法更便宜、更环保。

与此同时，生命起源研究还有很多研究要做。科学家们需要弄清楚RNA是如何获得自我复制能力的。他们需要发现早期核糖体如何设法产生由原始mRNA编码的特定肽。这些过程，加上合成肽的能力，将为进化提供原材料。

萨瑟兰说，还有一个因素：由原体体制成的早期肽一定是有用的，否则机器的继续存在就没有进化优势。他提出了几个推测功能：也许肽螯合了金属离子，否则这些金属离子会破坏RNA。或者，它们可能有助于形成早期的生物分子区室，将RNA和肽浓缩在一起。

“当你得到进化可以起作用的东西时，”萨瑟兰说，“剩下的就是历史了。

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