控制糖尿病血糖水平已经有非常多药物，但糖尿病并发症仍然让人困惑的问题，特别是外周神经病变，过去一直是使用抗氧化剂治疗，本质是不知道具体的针对性方法的姑息疗法。效果并不理想，这一问题让许多糖尿病患者痛不欲生。好消息是，最近小鼠的证据表明，氨基酸丝氨酸的缺乏会导致这些并发症，补充剂可以治疗感觉神经功能受损。

Serine deficiency causes complications in diabetes (jd314.vip)

2型糖尿病最常见的并发症之一是糖尿病性多发性神经病（DPN），其中神经功能受损会导致一系列症状，包括疼痛和麻木。DPN可导致皮肤溃疡和伤口愈合困难，并且是患者截肢的主要原因。目前没有办法治疗DPN的根本原因，是对这种疾病的机制不明确。Handzlik等证明，丝氨酸水平的变化会损害神经功能，并表明改变的途径可以作为治疗靶向。

DPN与神经元和神经元绝缘雪旺细胞如何从葡萄糖和脂肪酸中产生能量的变化有关。糖尿病导致这两种底物的水平升高，这已被提出以多种方式对神经元产生不利影响。首先，高水平底物使代谢脂肪酸的途径饱和，导致一种称为酰基肉碱的脂肪酸的积累，这种脂肪酸对雪旺细胞和某些神经元有毒。其次，过量的底物负荷导致活性氧产生，导致称为线粒体的细胞器失效，而线粒体负责细胞能量的产生。第三，葡萄糖水平升高导致蛋白质的“糖基化”，形成晚期糖基化终产物（AGEs），然后与AGE特异性受体蛋白相互作用。这会导致基因表达改变以及有害促炎分子和自由基的释放。

尽管所有这些现象都发生在2型糖尿病中，但没有一种现象成功地用于治疗DPN。相反，目前在这种情况下管理DPN的方法侧重于生活方式的改变和神经元相关疼痛的管理。尚未批准基于机制的治疗在临床上使用。

Handzlik等现在已经确定了一条不同的途径，通过该途径，一组代谢变化可以影响DPN中的神经元。作者改变了小鼠的饮食，使它们肥胖和胰岛素抵抗，这是2型糖尿病的标志。他们发现丝氨酸和甘氨酸的浓度下降。与对照动物相比，肝脏和肾脏中的水平降低了30%或更多。

丝氨酸是鞘脂合成所必需的原料，鞘脂是生物活性脂质，是细胞膜和囊泡的重要组成部分。作者表明，丝氨酸缺乏导致鞘脂谱改变，并形成对神经元有毒的非典型类别的1-脱氧鞘脂（1-脱氧SL）。这些副产物是在鞘脂合成过程中形成的，当关键调节酶丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）代谢丙氨酸而不是其首选底物丝氨酸时。作者研究表明，丝氨酸缺陷小鼠中1-脱氧SL的增加导致动物感觉神经的结构和功能缺陷。

为什么肥胖动物的丝氨酸水平低？Handzlik及其同事发现，与对照组相比，肥胖小鼠在称为一碳代谢的途径中编码几种关键酶的基因表达增加。一碳代谢支持许多生理过程，包括分子生物合成，维持氨基酸水平和氧化还原防御系统（消除自由基）。特别是，作者检测到编码丝氨酸脱水酶的基因表达增加，该酶将丝氨酸转化为丙氨酸的前体，并且编码磷酸甘油酸脱氢酶的基因表达降低，磷酸甘油酸脱氢酶是一种参与葡萄糖丝氨酸合成的酶（图1）。

图1 |2型糖尿病丝氨酸代谢异常。 a，在健康小鼠中，葡萄糖的代谢在涉及磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）的多步骤过程中产生氨基酸丝氨酸。丝氨酸被丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）转化为支持健康神经元功能的鞘脂。或者，丝氨酸可以通过丝氨酸脱水酶（SDS）转化为丙酮酸（Pyr），作为一碳（1C）代谢途径的一部分，然后通过丙氨酸氨基转移酶（ALAT）转化为另一种氨基酸丙氨酸。SPT将丙氨酸转化为有害的1-脱氧鞘脂（1-脱氧SLs）。然而，该途径在健康神经元中的活性较低（由灰色而不是红色，字体和箭头表示）。b， 汉兹利克等报告说，在2型糖尿病的小鼠模型中，SDS水平升高，PHGDH水平低。

 Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy | Nature (jd314.vip)

总之，这些发现增加了越来越多的证据，证明丝氨酸缺乏症在一系列疾病中的作用。进行当前研究的小组此前已经表明1-deoxySL 水平在黄斑毛细血管扩张症 2 型中升高，这是一种与丝氨酸缺乏相关的罕见视网膜疾病。异常高的1-脱氧SL水平也与称为遗传性感觉和自主神经病变1型（HSAN1）的神经元疾病有关，该疾病在临床上与DPN非常相似。HSAN1 由编码 SPT 的基因突变触发，诱导 SPT 首选底物从丝氨酸永久转移到丙氨酸，导致 1-脱氧SL 水平升高。

有新的临床证据表明，代谢紊乱，如非酒精性脂肪性肝病和代谢综合征，也与丝氨酸缺乏和1-脱氧SL形成增加有关。在这些非典型代谢条件下丝氨酸水平降低的原因尚不清楚。Handzlik及其同事发现肥胖动物中单碳代谢的变化支持了一种可能的解释，提供了这些代谢条件，丝氨酸减少和SPT增加1-脱氧SL合成之间的直接联系。

Handzlik及其同事工作的一个有趣的方面是，糖尿病动物的潜在丝氨酸缺乏可以通过口服丝氨酸补充剂来纠正。一项临床试验表明，给HSAN1患者补充丝氨酸可显着降低1-脱氧SL水平并改善神经功能。丝氨酸补充剂还可以减少糖尿病大鼠模型中的神经损伤。总之，这些数据暗示了一种令人兴奋的可能性，即丝氨酸补充剂可能是一种安全且具有成本效益的方法，可以降低2型糖尿病患者的1-脱氧SL水平。下一个重要步骤是在人体临床试验中测试这种可能性。

转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自孙学军科学网博客。

链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-41174-1373672.html?mobile=1

收藏

分享