疾病建模正经历从以动物模型为核心向以人类生物学为中心、数字化与系统化驱动的深刻范式转移。如果把传统的药物开发比作在“简陋的地图”（动物模型）上寻找路径，那么现代疾病建模就像是为每位患者建立了一个“高精度 3D 导航系统”（数字孪生与器官芯片）。它不仅能模拟真实的实时交通状况（生理应力与代谢），还能在虚拟世界中预演无数种可能的路线（药物反应），从而在现实中选择最安全、最快捷的治疗方案。

1. 弥合“转化鸿沟”：从动物模型转向人类中心化建模

传统模型局限性：传统的二维细胞培养和动物模型难以模拟复杂的人类病理机制，导致约90% 的候选药物在临床试验中失败。

范式转移：研究重点正在转向复杂体外模型（CIVMs），利用诱导多能干细胞（iPSC）、类器官和器官芯片技术，在细胞构成和物理微环境方面实现对人体组织的高保真模拟。

2. 微生理系统（MPS）的精度革命

类器官技术：通过干细胞自组织形成三维结构，能够重现人体组织的细胞异质性和空间极化，尤其在癌症和罕见病研究中具有优势。

器官芯片（OoC）：通过微流控技术模拟物理应力（如呼吸、蠕动和剪切力），并正在向“人体芯片”（Body - on - a - Chip）演进，以实时监测药物在系统层面的代谢与毒性。

3. 人工智能（AI）驱动的数字化进程

基础模型（Foundation Models）：AI 已成为“认知核心”，蛋白质语言模型（如 xTrimo）和基因组基础模型能够从海量数据中学习生命规律，实现生成式生物设计和突变预测。

高通量表型识别：利用计算机视觉技术（如 CNNs 和 ViTs），研究者可以实现大规模类器官筛选的自动化分析，消除人工主观偏见。

4. 医疗数字孪生：临床应用的终极形态

硅上患者（Patient - in - Silico）：通过整合电子健康记录、多组学数据和实时生理参数，构建动态演化的虚拟镜像。

临床实证：数字孪生已在肿瘤自适应治疗、心脏电生理管理和神经退行性疾病预测中展现出显著优势，例如能提前数年预测阿尔茨海默病的认知衰退轨迹。

5. 空间多组学与合成数据的突破

空间密码：空间转录组学与单细胞组学的融合，揭示了组织微环境中的细胞间通讯（CCI）和空间异质性。

生成式 AI 与隐私保护：通过 GANs 和扩散模型生成高保真合成数据，化解了罕见病研究中的数据稀缺问题，并在保护隐私的前提下加速科研合作。

6. 全球监管变革与工业标准化

监管转向：《FDA 现代化法案 2.0》取消了必须包含动物实验数据的强制要求，标志着非动物模型（NAMs）进入工业化采纳的关键期。

国际标准：ISO 等组织正在制定全球通用的器官芯片标准化路线图，以确保实验的可重复性和模型的可靠性。

结论与未来展望

未来的对疾病建模研究的重点可能会聚焦到在机制与 AI 的深度融合、标准化生物资源库的建设、全生命周期标准化以及跨学科人才培养上。到 2035 年，“你芯片”（You - on - a - chip）有望成为常规诊疗的一部分，实现系统化、可预测的精准干预，为人类健康贡献巨大的社会价值。