Verteporfin（维替泊芬，AbMole，M3539）是第二代卟啉类光敏剂，同时也是 YAP-TEAD 相互作用的抑制剂。自其被发现以来，对 Verteporfin 的研究不断拓展，从最初用于眼科疾病的研究，逐渐深入到细胞生物学和肿瘤学等多个领域，例如对内质网应激和细胞自噬的调控。

一、Verteporfin的结构和作用机理

1. Verteporfin作为光敏剂

Verteporfin（BPD-MA，AbMole，M3539）的分子骨架为苯基-卟啉环，可在689nm波长的激光照射下产生活性氧（ROS），可作为Photodynamic Therapy（PDT）的光敏剂。在PDT过程中，Verteporfin吸收激发光后，分子从基态跃迁到激发态。处于激发态的 Verteporfin将电子转移给周围环境中的氧分子，因此可将基态氧分子催化为单线态氧（¹O2）。单线态氧具有极高的化学活性，能够氧化细胞内的生物大分子，如脂质、蛋白质和核酸等，导致细胞损伤和死亡^[1]。

2. Verteporfin高效抑制YAP-TEAD的相互作用

在非光照条件下，Verteporfin依然能够展现出生物学活性，这主要源于其分子结构与细胞内YAP-TEAD复合体的相互作用。YAP是Hippo通路的核心效应分子，可与TEAD形成转录激活复合体，上调CTGF、CYR61及CCN家族等基因，驱动细胞增殖、迁移及干性维持。Verteporfin（维替泊芬，AbMole，M3539）可以高效抑制YAP和TEAD之间的蛋白-蛋白相互作用。Verteporfin与YAP-TEAD复合体的结合位点位于TEAD的中央腔体中，它可与YAP的helix-turn-helix结构域竞争性结合TEAD的疏水部分，IC₅₀ 约 1–2 µM^[2]。

图 1. Hippo-YAP 信号通路促进细胞增殖和肿瘤形成^[3]

3. Verteporfin激活内质网应激相关的IRE1α通路

内质网是细胞内蛋白质折叠和加工的重要场所，当内质网的内环境稳态失衡，如未折叠或错误折叠蛋白质积累时，会引发未折叠蛋白反应（UPR）。IRE1α（Inositol-requiring enzyme 1α）是UPR的关键传感器之一。在正常情况下，IRE1α 以单体形式存在于内质网膜上。当内质网应激发生时，IRE1α会发生二聚化或寡聚化，从而激活其激酶和核糖核酸酶（RNase）活性。Verteporfin（CL 318952，AbMole，M3539）能够起到类似分子胶的作用，直接诱导IRE1α二聚化与自磷酸化，激活后的IRE1α可引起UPR反应，包括切割XBP1u、降解内质网驻留 mRNA、减轻翻译负荷并放大内质网应激信号^[4]。

图 2. Verteporfin诱导IRE1α并激活UPR抑制肿瘤细胞转移和侵袭^[4]。

4. Verteporfin抑制自噬

Verteporfin（维替泊芬，AbMole，M3539）还是一种自噬抑制剂，其作用机制主要通过影响p62蛋白来实现。p62这是一种在自噬过程中起关键作用的支架和适配器蛋白。p62蛋白能够结合待降解的多泛素化蛋白以及自噬体膜上的LC3蛋白，从而促进目标蛋白被自噬体包裹并降解。研究发现Verteporfin及其在激光照射下产生的单线态氧均可共价交联p62，形成p62寡聚体并抑制其功能，因此对自噬起到抑制作用^[5]。

图 3. 维替泊芬介导的抑制p62交联产物自噬体形成的模型^[5]。

二、Verteporfin的研究应用

1. Verteporfin用于眼部疾病研究

Verteporfin（维替泊芬，AbMole，M3539）在由血管增生导致的眼部疾病研究中具有重要的潜力。Verteporfin可用于动物模型（小鼠、大鼠等）的PDT，作为光敏剂产生ROS，进而破坏脉络膜新生血管（CNV）的内皮细胞，引发血管收缩、血栓形成，进而导致血管闭塞，抑制新生血管的生长，减少脉络膜血管的渗漏。Verteporfin还可联合人源化单抗如Bevacizumab进一步抑制上述动物模型中的眼部疾病进展^[6]。

2. Verteporfin在肿瘤细胞中的生长抑制与PDT

在多种肿瘤细胞系中，Verteporfin（维替泊芬，AbMole，M3539）展现出明显的生长抑制作用。在视网膜母细胞瘤细胞中，通过抑制YAP-TEAD复合物，阻断相关下游促生长信号通路，抑制细胞增殖。在人胶质瘤细胞系（LN229 和 SNB19）中，Verteporfin 处理后，YAP-TEAD 相关下游信号分子下调，同时肿瘤生长抑制因子 p38 MAPK 上调，细胞生长受到抑制。在乳腺癌细胞MDA-MB-231、肝癌HepG2、肺癌A549等细胞系中，也观察到 Verteporfin 处理后细胞增殖受到不同程度抑制，并且与多种信号通路的调控改变相关^[7]。

除了抑制YAP-TEAD复合物，Verteporfin（维替泊芬，AbMole，M3539）也可以通过PDT抑制肿瘤细胞。过量的活性氧可引起肿瘤细胞的氧化应激，造成线粒体损伤，并引发细胞色素 c释放和激活Caspase级联反应，最终导致肿瘤细胞的凋亡。Verteporfin也可以作为装载对象被包裹或者负载于脂质体、介孔硅、金属有机框架（MOF）等纳米材料中，以增大在肿瘤部位的蓄积程度，或联合Photothermal Therapy（PTT）、Magnetic Hyperthermia Therapy（MHT）等方法协同抑制肿瘤生长^[8]。

3. Verteporfin用于纤维化研究

Hippo-YAP 信号通路在纤维化过程中起重要调控作用。YAP 的异常激活会促进成纤维细胞的增殖和活化，增加细胞外基质的合成。Verteporfin （维替泊芬，AbMole，M3539）通过抑制 YAP-TEAD 复合物，显示出显著的抗纤维化作用。例如在博来霉素（Bleomycin）诱导的肺纤维化小鼠模型中，Verteporfin治疗显著减轻了纤维化病变。具体表现为小鼠体重变化率和肺系数降低，肺组织中胶原蛋白沉积减少，羟脯氨酸（HYP）、Ⅰ型胶原蛋白（Collagen Ⅰ）和α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）水平降低。

参考文献及鸣谢

[1] W. M. Chan, T. H. Lim, A. Pece, et al., Verteporfin PDT for non-standard indications--a review of current literature, Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie 248(5) (2010) 613-26.

[2] J. Feng, J. Gou, J. Jia, et al., Verteporfin, a suppressor of YAP-TEAD complex, presents promising antitumor properties on ovarian cancer, OncoTargets and therapy 9 (2016) 5371-81.

[3] R. Cunningham, C. G. Hansen, The Hippo pathway in cancer: YAP/TAZ and TEAD as therapeutic targets in cancer, Clinical science (London, England : 1979) 136(3) (2022) 197-222.

[4] Y. Liu, H. Hua, Y. Cao, et al., Mechanism by which the molecular glue-like verteporfin induces IRE1α dimerization and activation to synergize with AKT inhibition in breast cancer, Cell chemical biology 32(6) (2025) 854-871.e6.

[5] Elizabeth Donohue, Aruna D Balgi, Masaaki Komatsu, et al., Induction of Covalently Crosslinked p62 Oligomers with Reduced Binding to Polyubiquitinated Proteins by the Autophagy Inhibitor Verteporfin, 9(12) (2014) e114964.

[6] Jing Yu Min, Yanan Lv, Lei Mao, et al., A rodent model of anterior ischemic optic neuropathy (AION) based on laser photoactivation of verteporfin, 18(1) (2018).

[7] Pina Fusco, Elena Mattiuzzo, Chiara Frasson, et al., Verteporfin induces apoptosis and reduces the stem cell-like properties in Neuroblastoma tumour-initiating cells through inhibition of the YAP/TAZ pathway, 893 (2021) 173829.

[8] A. Greco A, G. Garoffolo B, E. Chiesa C, et al., Nanotechnology, a booster for the multitarget drug Verteporfin, (2021).