Tirzepatide是一种新型肽类生物活性分子，可同时作为葡萄糖依赖性胰岛素（GIP）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体的激动剂。Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）在多种动物模型中有着重要应用，包括2型糖尿病（T2DM）、肥胖模型、帕金森和其它神经疾病炎症模型。

一、Tirzepatide（LY3298176）的作用机理

Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）是一种人工合成的线性多肽分子 ，由 39 个氨基酸组成，其中37 个为天然存在的氨基酸 ，在2位和13位含有两个非编码的α-氨基异丁酸（Aib）残基，这种特殊的氨基酸组成赋予了Tirzepatide独特的结构稳定性，使其不易被体内的肽酶快速降解，从而延长了在体内的作用时间。此外，Tirzepatide在K20位点上通过亲水性连接子 (γ -Glu-2xAdo，γ 谷氨酸和双氨基二氧基乙酰) 结合了一个C18 脂肪酸。脂肪酸修饰对于 Tirzepatide 与白蛋白的结合起到关键作用，增强了其在血液循环中的稳定性，进一步延长了其半衰期，保证其能够持续地发挥生物学活性。

图 1. Tirzepatide的结构^[1]

Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）可以同时激活葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）和胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）。Tirzepatide通过激活GIPR进而调节动物的糖脂代谢。从分子机制角度来看，GIPR激活后，可通过Gs蛋白偶联激活腺苷酸环化酶（AC），使细胞内 cAMP 水平升高，进而激活蛋白激酶 A（PKA）。在胰岛β细胞中，PKA 的激活增强了β细胞对葡萄糖的敏感性，快速启动血糖调节机制。Tirzepatide在结合GLP-1R同样会激活PKA 信号通路，刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。GLP-1R在激活后还可降低食欲相关神经元的活性。Tirzepatide能够同时激活GLP-1R和GIPR，产生协同增效作用，这是单受体激动剂所不具备的优点。

二、Tirzepatide（2023788-19-2）的科研应用

1. Tirzepatide（LY3298176）用于2型糖尿病的研究

大鼠和小鼠是2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）常用的动物模型，GLP-1R和GIPR是T2D研究中的重要靶点。作为GIPR和GLP-1R的双重激活剂，Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）已成为研究大鼠和小鼠T2D模型的重要生物活性分子。例如Tirzepatide（1.35 mg/kg）在STZ （Streptozotocin，50 mg/kg，肌肉注射）和Nicotinamide (120 mg/kg，肌肉注射) 诱导的Albino（白化）SD大鼠T2DM模型中，改善了大鼠的存活率，降低了葡萄糖水平、神经炎症和氧化应激。此外，在上述实验中Tirzepatide还改善了T2DM大鼠的记忆和认知能力^[2]。

图 2. Tirzepatide改善了T2DM大鼠的记忆^[2]

2. Tirzepatide（LY3298176）在动物肥胖模型中的研究应用

Tirzepatide（LY3298176，AbMole，M21371）可在动物肥胖模型中通过多重机制（代谢适应调节、脂肪氧化促进、食欲抑制）实现减重，并改善代谢指标。例如Tirzepatide（10 nmol /kg，皮下注射）在高脂饮食诱导的SD大鼠肥胖模型中，有效降低了大鼠的体重，并且减少了大鼠肝脏中的氧化应激水平^[3]。在热量限制的肥胖小鼠模型中，Tirzepatide处理组的小鼠表现出脂肪氧化增加、食物和卡路里摄入减少和体重降低等现象^[4]，此外长期使用Tirzepatide可显著减少能量消耗下降的现象出现（与安慰剂组和配对喂养组相比），表明Tirzepatide能够减弱代谢适应^[4]。另一项研究通过设立喂养对照组，排除了单纯热量限制带来的实验干扰，证实Tirzepatide的减重效果不仅依赖食欲抑制，还可能涉及对脂肪组织代谢的直接调控包括脂肪分解或白色脂肪棕色化^[5]。有研究认为Tirzepatide相较于传统减重手术（如BMS）显示出非侵入性优势，且在动物模型中可能降低肝脏和肾脏并发症的风险。与单一的GLP-1激动剂相比，Tirzepatide的双重机制可能在动物实验中带来更显著的效果^{[6, 7]}。此外，Tirzepatide可以调节啮齿动物的食物偏好，例如Tirzepatide在小鼠模型中减少了动物对含有脂肪的食物摄入，但不会降低对碳水化合物的摄入^[8]。

3. Tirzepatide（LY3298176）用于其它动物模型的研究

Tirzepatide（48μg/天皮下注射）在AngII（1.5 mg /kg/天）诱导的Balb/c 小鼠心力衰竭模型中保护了心脏的功能，并降低了肥大和纤维化标志物的表达水平，改善了小鼠的存活率。其分子机制可能涉及Tirzepatide对由Ang II输注造成的心脏和全身炎症的抑制^[9]。Tirzepatide还具有神经保护活性，例如有文献通过注射鱼藤酮（Rotenone，2 mg/kg）诱导大鼠产生帕金森（PD）疾病模型，Tirzepatide（50和100 nmol/kg，皮下注射）在上述模型中改善了鱼藤酮引起的运动缺陷。此外，Tirzepatide还显著抑制了鱼藤酮诱导的促炎细胞因子 TNF-α和IL-6表达，并上调了纹状体多巴胺水平，最终可减轻氧化应激和α-突触核蛋白聚集，并且实验人员还发现Tirzepatide的体内效应具有剂量依赖性，100 nmol/kg 剂量的Tirzepatide效果更加明显。

图 3. Tirzepatide对AngII诱导的心脏衰竭的保护作用^[9]

参考文献及鸣谢

[1] Imma Forzano, Fahimeh Varzideh, Roberta Avvisato, et al., Tirzepatide: A Systematic Update, 23(23) (2022) 14631.

[2] Ahmad Alhowail, Mohammed F. Aldawsari, Maha Aldubayan, Comparative Analysis of Pioglitazone and Tirzepatide on Body Weight, Glucose Levels, Neuroinflammation, and Oxidative Stress in Diabetic Rats, Drug design, development and therapy 19(null) (2025) 6605-6618

[3] Ashraf Alathary, Zahraa %J Wiad Lek Al-Isawi, Tirzepatide therapy counters inflammatory and apoptotic responses induced by high-fat diet in rat liver, 78(4) (2025) 797-805.

[4] Eric Ravussin, Guillermo Sanchez-Delgado, Corby K. Martin, et al., Tirzepatide did not impact metabolic adaptation in people with obesity, but increased fat oxidation, Cell metabolism 37(5) (2025) 1060-1074.e4.

[5] A. Zhang, Q. Liu, Y. Xiong, et al., Tirzepatide reduces body weight by increasing fat utilization via the central nervous system-adipose tissue axis in male mice, Diabetes, obesity & metabolism 27(5) (2025) 2844-2856.

[6] Salman Al-Sabah, Irina Al-Khairi, Mohammad Jamal, et al., Effect of dual glucagon-like peptide 1/glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor agonist (tirzepatide) versus bariatric surgery on weight loss and nonalcoholic fatty liver disease, 33(5) (2024) 478-490.

[7] J. Y. Wu, Y. M. Lin, W. H. Hsu, et al., Comparative effectiveness of tirzepatide versus bariatric metabolic surgery in adults with metabolic-associated steatotic liver disease and obesity: a multi-institutional propensity score-matched study, Hepatology international (2025).

[8] Caroline E Geisler, Meghan P Antonellis, Wolfgang Trumbauer, et al., Tirzepatide suppresses palatable food intake by selectively reducing preference for fat in rodents, 25(1) (2023) 56-67.

[9] Zsombor I. Hegedűs, Márk E. Jakab, Tamás G. Gergely, et al., Tirzepatide, a dual GIP/GLP1-receptor co-agonist preserves cardiac function and improves survival in angiotensin II-induced heart failure model in mice: comparison to liraglutide, Cardiovascular diabetology 24(1) (2025) 253.