在前文整理JoAnne的酶学研究时，偶然发现2017年MIT曾为她与Stephen Lippard教授共同举办荣休仪式的网页。那一刻，我的心头一动，仿佛被什么轻轻叩响——时光倏忽倒流二十年，那时我跟随导师前往洛杉矶参加Gordon会议，正是在那里，我第一次见到了Lippard教授。
回忆的闸门，就这样被温柔地推开。
那些被岁月覆盖的往事，那些关乎洞察力、关乎理想的片段，渐渐在眼前清晰。让我循着时光的痕迹，为你讲述这段关于生物无机化学与抗癌药物之间，不曾被遗忘的相遇。
在分子生物学实验过程中，做完PCR扩增后酶切后，就是T4酶连转化。以前一般实验室会用化学法制备感受态细胞。而比较土豪的实验室会用到电转，快且效率高。
早在1965年，密歇根州立大学的Barnett Rosenberg（该校生物物理系的创始人、爱因斯坦的徒孙）等人在做类似实验的时候，他们发现电转后，大肠杆菌会继续生长至普通大肠杆菌的300倍，但是无法分裂。
短暂的放电后产生了什么化学物质？
他们关注到电转的电极是铂，他们顺着这个思路，觉得应该是电转后某种物质抑制了大肠杆菌的分裂。
他们检测铂电极和培养基里面通电后，产生了百万分之十浓度的物质会导致这样事情的发生，经过一个个排除，他们找到了化学物质就是铂化合物。（顺铂在1844年就被M. Peyrone合成，其结构被Alfred Werner在1893年阐明。）
他们在1965年发表在Nature的论文里面的最后一句话是个反问句：这个化学物质是否可以抑制细胞的分裂？这样的洞察力，真是惊天地，泣鬼神！该团队再接再厉，把顺铂以及其类似物用于小鼠实验来测试抑制肿瘤的效果，结果良好，相关结果发表于1969年的自然杂志。
顺铂中的顺的意思简单解释一下，铂离子在溶液中，可以和两个氯离子和2个氨分子形成复合物（络合物），这是一个平面结构。两个氯离子处于长方形的一边，氨分子在另一边，在结构上来说，属于顺式（cis），所以简称顺铂。如果两个氯离子不在一边而在对角线上，那就是反式（trans）。
（顺铂）
实验结果表明，反式的化合物虽然分子式一样，但是结构上的差别，它几乎没什么抗肿瘤的作用。发现顺铂对大肠杆菌的抑制是一个现象，具体的机理是什么，完全没有头绪，只是一个有意思的发现，就能发《Nature》,现在应该很难吧？尽管机制不十分明确，Rosenberg还是将顺铂作为抗癌药物开发并成功推向市场。顺铂的专利在1977年被独家授予了施贵宝制药公司，后者开发了顺铂的类似物成为治疗癌症的药物，于1978年上市。
谁来解决顺铂的抗癌之谜呢？正是生物无机化学的大师Stephen Lippard。和Stephen Benkovic院士一样，Lippard本科期间是英语与化学的双学位。他大学里原先念英语专业，后来再被化学之美所吸引并以此作为自己的职业。
Stephen1965年博士毕业于MIT。完成1年的博后研究后，他加入哥伦比亚大学任教，期间他与Phillips的谈论起一个宏伟的计划：在特定的碱基上标记金属，然后通过电镜读取该碱基，并在此基础上进行人类基因组测序。核酸标记金属难不倒化学家Lippard，他与哥廷根大学Eckstein合作，将磷脂键中的氧替换为硫，然后就可以结合汞或铂离子了。核酸重金属标记虽然成功了，但扫描电镜并不具备阅读序列的精度。然而他发现，虽然铂配位化合物，比汞盐的位阻效应更显著，却与硫代修饰的tRNA中的硫结合更紧密。
他接着研究铂配位化合物与DNA结合，并与普林斯顿大学的Langridge合作解析DNA与铂配位化合物的结构。1975年他们得到了复合物的结构：两个鸟嘌呤中的氮原子与铂形成了交联化合物。当时cis-[Pt(NH3)2Cl2]药物正好上市，Lippard马上启动这个药物具体的作用机理的研究并取得丰硕成果。
（铂离子与DNA中的碱基形成交联态化合物）
作为有史以来第一个无机抗癌药物，商品名为Paraplatin在2003年销售额是9.03亿美元。
虽然还有一些细节有待说明，顺铂的机理一般认为是静脉注射后，顺铂的两个氯离子和水交换。进入细胞核后两个鸟嘌呤替换两个水分子，让核酸分子形成一个弯曲，这样会抑制核酸的复制和转录，从而会抑制细胞的活动，诱导细胞死亡。
Stephen Lippard在生物无机领域属于泰斗级的大家。他发表过900多篇论文，培养过很多学生都成为知名学者：如西北大学的Amy Rosenzweig，普林斯顿大学的Chris Chang和表观遗传学大家何川老师等等。Lippard获奖无数，如2004年获得国家科学奖。
（布什总统为Lippard颁发National Medal of Science）
参考文献：略
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自胡振新科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3645174-1511286.html?mobile=1
收藏
