导语：当肿瘤在体内悄然生长，它们如何构建自己的"粮草通道"？一支中国科研团队通过史上最大规模肿瘤血管单细胞图谱，揭开了31种癌症的血管生成密码——静脉内皮细胞竟是肿瘤血管的"发源地"，而一类携带特殊标记的内皮细胞，竟能预测抗癌药物疗效！

1️⃣ 破译血管"暗网"：20万细胞构建抗癌新地图

核心武器：

• 跨平台整合技术：融合BD Rhapsody/Singleton等4大单细胞平台

• 超大规模样本：31类癌症、372名患者、437份样本、183,977个血管微环境细胞

• 空间定位黑科技：10x Visium空间转录组 + 多色免疫荧光(mIHC)

颠覆性发现：▶ 肿瘤血管竟有"户籍档案"：

• 静脉内皮细胞(VenEC) 是血管新生起点（占VEC的52.5%）

• 毛细血管样细胞(CapEC) 在肿瘤中比例激增（较正常组织↑1.8倍）

• 淋巴管内皮细胞(LEC) 存在双分化谱系

关键证据：斑马鱼活体模型显示，肿瘤细胞注射后72小时，新生血管从肠下静脉(SUV)向肿瘤方向延伸。

图 1 | 肿瘤脉管系统的细胞群

2️⃣ 血管"先锋队"：APLN尖端细胞成治疗靶标

动态追踪血管生成三阶段：

1. SI期：缺氧环境激活 APLN 尖端细胞（Tip^SI）

2. SII期：柄状细胞高表达趋化因子

3. SIII期：Notch信号增强，TEK 表达升高稳定血管

临床重磅价值：

• 预后"晴雨表"：APLN⁺Tip^SI细胞高浸润 = 生存期缩短（HR=2.31, P<0.001）

• 疗效预测器：贝伐珠单抗治疗前，应答者该细胞数量显著高于无应答者（UCPH-GBM队列：P=0.008）

机制揭秘：这类细胞分泌PDGFB/PGF，招募周细胞与成纤维细胞共建血管"支撑巢"。

图 2 | 泛肿瘤血管内皮细胞的特征分析

3️⃣ 淋巴管"双面人"：促癌与抗癌的生死博弈

单细胞解码LEC分化歧路：

空间定位实锤：mIHC显示 TSC22D3⁺NFKB1^- 的抗原呈递型LEC与免疫细胞紧密互作，这类细胞占比高的肝癌患者生存期延长42%！

图 3 | 不同的淋巴管内皮细胞分化谱系

4️⃣ 周细胞"叛变"：内质网应激引爆血管炸弹

发现新型促血管周细胞：

• BASP1⁺基质型周细胞：通过内质网应激驱动

• 致命技能：分泌VEGF激活内皮细胞（LR分析↑3.2倍）

• 空间共定位：与APLN⁺尖端细胞"并肩作战"

临床警报：GBM患者中BASP1⁺周细胞高浸润，死亡风险增加67%（log-rank P=0.0047）。

图 4 | 泛肿瘤肥大细胞的特征分析

5️⃣ 血管"操控术"：重塑免疫抑制微环境

细胞通讯惊天网络：

1. 血管"劫持"免疫细胞：

• APLN⁺细胞通过PODXL-SELL招募Treg细胞

• ICAM1-SPN通路抑制CD8⁺T细胞活性

2. 构建"血管-免疫"轴心：

• SPP1⁺巨噬细胞与尖端细胞空间共定位（P<10^-15）

• 周细胞/成纤维细胞形成促血管生成生态位

治疗启示：抗血管药物+免疫疗法或可打破"血管免疫抑制联盟"

图 5 | 脉管系统与肿瘤微环境细胞之间的相互作用

结语：改写抗癌战争规则书

这项研究不仅绘制了首个泛癌种血管单细胞图谱，更带来三重变革：

1️⃣ 诊断革新：APLN⁺内皮细胞可作为贝伐珠单抗疗效预测标志物

2️⃣ 治疗突破：靶向BASP1⁺周细胞或阻断肿瘤"血管生命线"

3️⃣ 联合策略：破解血管-免疫互作机制，为免疫联合疗法提供新方案

正如论文通讯作者所言："我们揭开的不仅是血管的细胞身份，更是肿瘤赖以生存的生态密码——当血管网络被精准解码，抗癌战争将进入全新维度！"

本文拓展阅读-血管成分相关细胞主要类别在肿瘤组织中，参与肿瘤血管生成的主要血管成分细胞可以分为血管壁细胞（MCs），淋巴内皮细胞（LECs）和血管内皮细胞（VECs）。

• mural cells (MCs)

mural cells (MCs)：血管壁细胞，主要位于血管壁中，包括周细胞（Pericytes）和血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, vSMCs）。这些细胞覆盖在血管内皮细胞（Endothelial Cells, ECs）的外侧，嵌入在血管的基底膜中，起到稳定血管结构和调节血管功能的作用。

• 周细胞（PCs）：特征性标记基因为 RGS5 和 PDGFRB

• 平滑肌细胞（SMCs）：特征性标记基因为 ACTA2 和 TAGLN

• lymphatic ECs (LECs)

lymphatic ECs (LECs)：淋巴内皮细胞，是构成淋巴管内壁的细胞。它们是淋巴系统的关键组成部分，负责形成和维持淋巴管的结构和功能。LECs 呈扁平状，与血管内皮细胞类似，但具有独特的细胞连接和细胞外基质成分。

• vascular ECs (VECs)

vascular ECs (VECs)：血管内皮细胞，是构成血管内壁的单层细胞，覆盖在动脉、静脉和毛细血管的内表面。它们在血管系统中起到关键的屏障和调节作用。VECs 呈多边形或梭形，细胞之间通过紧密连接和黏附连接相互连接，形成连续的内皮层。细胞表面标记：

• CD31（PECAM-1）：血小板内皮细胞黏附分子1，是血管内皮细胞的通用标记；

• VE-cadherin：血管内皮钙黏蛋白，特异性表达于血管内皮细胞，参与细胞间黏附；

• CD144（VE-cadherin）：也是血管内皮细胞的特异性标记；

• CD34：在某些内皮细胞亚群中表达，常用于标记新生血管的内皮细胞；

• eNOS：内皮型一氧化氮合酶，参与血管舒张和血流调节。

VECs 可以根据其所在血管类型和功能进一步分类：分为动脉内皮细胞（ArtECs）、静脉内皮细胞（VenECs）和毛细胞血管样内皮细胞（CapECs）：

• 动脉内皮细胞（ArtECs）：表达 SEMA3G，参与动脉的形成和维持动脉特性；

• 静脉内皮细胞（VenECs）：表达 ACKR1，参与静脉的形成和维持静脉特性；

• 毛细血管内皮细胞（CapECs）：表达 RGCC，参与毛细血管的形成和功能。

• 组织特异内皮细胞

在相应的ANT组织中识别出两种组织特异性的内皮细胞，分别是肾小球细胞（RGCs）（标记基因为EMCN、SOST和PLAT）和肝脏窦状内皮细胞（LSECs）（标记基因为CLEC4G和CLEC1B）：

• 肾小球细胞（RGCs）：是一种组织特异性的内皮细胞，主要存在于肾脏的肾小球中，其特征性标记基因包括 EMCN（内皮型锰超氧化物歧化酶）、SOST（分泌型卷曲相关蛋白） 和 PLAT（组织型纤溶酶原激活剂）。这些标记基因有助于区分肾小球细胞与其他类型的细胞；

• 肝脏窦状内皮细胞（LSECs）：是肝脏特有的内皮细胞，存在于肝脏的窦状隙中，其特征性标记基因包括 CLEC4G（C型凝集素域家族4成员G） 和 CLEC1B（C型凝集素域家族1成员B）。这些标记基因可用于识别和研究肝脏窦状内皮细胞的特性和功能。

• 中间态：内皮-间充质转化（EndoMT）的血管内皮细胞

作者还检测到了正在发生内皮-间充质转化（EndoMT）的血管内皮细胞（VECs），这些细胞共表达内皮细胞和间充质细胞的标记基因，并进一步将这些细胞区分为 PDGFRB+ EndoMT-I 细胞和 DCN+ EndoMT-II 细胞：

• 内皮-间充质转化（EndoMT）：是一种生物学过程，内皮细胞（VECs）在特定条件下会转化为具有间充质特性的细胞。这种转化涉及细胞形态和功能的改变，细胞会同时表达内皮细胞和间充质细胞的标记基因；

• PDGFRB+ EndoMT-I 细胞：这是一类正在发生 EndoMT 的细胞，其特征是表达 PDGFRB（血小板源性生长因子受体β）。PDGFRB 是间充质细胞的一个典型标记基因，表明这些细胞已经获得了间充质细胞的某些特征；

• DCN+ EndoMT-II 细胞：这是另一类正在发生 EndoMT 的细胞，其特征是表达 DCN（Decorin，修饰蛋白）。DCN 也是一种间充质细胞的标记基因，表明这些细胞处于 EndoMT 的不同阶段或具有不同的功能特性。

本文基于Nature论文（DOI:10.1038/s41586-024-07698-1）原创解读，学术细节以原文为准。

转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自李治海科学网博客。

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