当我们谈论肥胖或糖尿病时，肌肉和肝脏总是焦点。但宾夕法尼亚大学团队在《Cell Metabolism》的突破性研究指出：血管内皮细胞才是脂肪酸转运的“终极守门人”！它们通过一套精密的 “线粒体-内质网” 能量专线系统，控制着脂肪酸向组织的输送——而这一过程的失控，正是代谢疾病的源头！
筛查利器：团队构建FFA-Luc报告系统（棕榈酸+荧光素酶复合物），实时追踪脂肪酸进入细胞的“高光时刻”。
大海捞针：在2,200种化合物中，抗蠕虫药尼克酰胺（Niclosamide）以Z=-8.2的显著抑制效果脱颖而出！
致命一击：
仅需0.1μM（≈血液浓度的1/500），5分钟内切断80%脂肪酸摄取。
更惊人的是：阻断糖酵解无此效果！暗示存在独立供能通路。
图 1. 化学筛选发现Niclosamide是内皮细胞脂肪酸摄取和转运的强效抑制剂，其作用通过线粒体解偶联介导
糖酵解失效实验：抑制剂2-脱氧葡萄糖使细胞ATP/ADP骤降70%，但脂肪酸摄取纹丝不动。
线粒体专属证据链：
| 抑制剂 | 靶点 | FA摄取抑制率 |
|---|---|---|
| 鱼藤酮（Rotenone） | 复合体I（电子传递） | >60% |
| 寡霉素（Oligomycin） | ATP合酶 | >60% |
| Ibipinabant | ATP转运蛋白ANT | 50% |
- 结论：只要阻断线粒体ATP生产或运输，脂肪酸摄取即刻崩溃！
尼克酰胺/Ibipinabant处理组：内皮细胞脂肪酸摄取直降40-50%
主动脉内皮中脂滴堆积减少67%
“离体器官实验”终结争议：这不是培养皿假象！
图 2. 线粒体（而非糖酵解）产生的三磷酸腺苷（ATP）对于促进内皮细胞脂肪酸摄取是必要且充分的
传统认知：FATP是细胞膜上的“脂肪酸入口”。
本研颠覆：超高分辨率成像显示，FATP4位于内质网（ER），且其活性完全依赖ATP（S247A突变体功能丧失）。
线粒体（绿色）与ER（蓝色）形成<200nm间距的紧密连接。
FATP4（红色） 恰好位于二者界面，形成 “三明治结构”！
功能本质：线粒体产生的ATP直接穿透ER膜，驱动FATP4将脂肪酸“活化”为脂酰CoA。
避免能量浪费：脂肪酸活化是“耗能大户”，需隔离高浓度ATP环境。
防止底物竞争：若用糖酵解ATP，会抢夺细胞迁移/屏障功能所需能量。
快速响应信号：肌肉分泌的3-HIB/VEGFB可局部调节线粒体产能，精准控制脂肪输送。
【科学隐喻】FATP4如同内质网上的“充电桩”，而线粒体是专属的“充电宝”——其他电源插头根本不匹配！
图 3. FATP4以依赖ATP且靠近线粒体的方式介导内皮细胞的脂肪酸摄取
矢量酰化模型证实：FATP4通过酰化反应将脂肪酸“锁”在细胞内（类似葡萄糖激酶作用），形成运输驱动力。
内皮线粒体新角色：不仅是能量站，更是代谢区室化调控中心。
核心问题：肌肉内皮细胞过度摄取脂肪酸 → 脂毒性 → 胰岛素抵抗。
干预策略：
优势：避免全身性能量代谢干扰（如二甲双胍的胃肠道副作用）。
靶点1：内皮特异性FATP4抑制剂
靶点2：线粒体-ER耦联界面调节剂
图 4. 研究总览
这项研究不仅解开50年未解的脂肪酸跨内皮运输之谜，更揭示：内皮细胞通过“能量分区”策略，用线粒体专属ATP驱动FATP4，掌控全身脂肪分配！未来，针对该通路的药物或将开启“精准代谢工程” 新时代——让血管成为对抗肥胖、糖尿病的第一道防线！
论文信息：Ibrahim et al., Cell Metabolism 32, 309–319 (2020) DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.05.018
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