通过基因敲除小鼠模型和单细胞测序技术，研究者首次发现：
1. 内皮CLEC5A是“血管泄漏开关”：在脓毒症（LPS/CLP模型）和细菌性肺炎（大肠杆菌感染）中，内皮细胞CLEC5A表达飙升3倍以上，直接破坏血管屏障。
2. 敲除CLEC5A显著提高生存率：全身性敲除小鼠在致命性脓毒症中存活率从0%升至50%；而内皮特异性敲除存活率同样提升至30%。
3. 双重保护机制：✅ 维持血管屏障：减少VE-cadherin蛋白降解，降低肺血管白蛋白泄漏40%；✅ 抑制炎症风暴：降低TNF-α、IL-6等炎性因子水平，减少免疫细胞肺浸润。
图 1. CLEC5A 基因敲除可提高内毒素血症或多微生物败血症小鼠的存活率
2️⃣ 机制深挖：内皮细胞如何成为“帮凶”？单细胞测序揭示关键通路：
1. 内皮细胞亚型特异性响应：
毛细血管内皮细胞（gCap和aerocyte亚型）对CLEC5A最敏感，差异基因数占比超60%；
CLEC5A缺失后，抗黏附因子PODXL↑，促炎因子FABP4↓。
2. 免疫细胞招募的“指挥官”：
CLEC5A激活内皮细胞分泌 MCP-1/VCAM-1（单核细胞招募）和 CXCL5/ICAM-1（中性粒细胞招募）；
缺失CLEC5A后，单核细胞跨内皮迁移减少50%，中性粒细胞浸润降低40%。
3. 下游靶点锁定：
SCARB1（保护性受体）：CLEC5A缺失后其表达上升，逆转则死亡率回升至100%；
FABP4（促炎因子）：过表达抵消CLEC5A缺失的保护作用。
图 2. 盲肠结扎穿孔术后肺部内皮细胞的单细胞 RNA 测序分析
3️⃣ 临床关联：从实验室到病床的启示1. 人类疾病证据：
脓毒症患者血液（GSE28750）和COVID-19肺组织（GSE206635）中CLEC5A表达显著升高。2. 治疗新策略：
精准靶向内皮CLEC5A：利用AAV9-Tie1载体实现内皮特异性敲除（图4A），避免全身免疫抑制；
双效保护：既维持血管屏障，又不削弱细菌清除能力。
作者指出："传统研究聚焦免疫细胞，但我们发现内皮CLEC5A才是脓毒症肺损伤的'致命枢纽'。阻断它，相当于给血管漏洞打上'补丁'！"
图 3. 内皮细胞 CLEC5A 的特异性缺失可提高 CLP 后的存活率并降低肺内皮屏障通透性
4️⃣ 故事性总结：一场细胞级的“城门保卫战”
想象一下：细菌入侵时，血管内皮细胞本应是坚固的城墙，但CLEC5A却像被买通的“内鬼”——
第①步：CLEC5A升高 → 拆解城墙砖块（降解VE-cadherin）→ 血管泄漏 → 肺水肿；
第②步：CLEC5A发出“假警报”（释放MCP-1/CXCL5）→ 免疫细胞盲目涌入 → 炎症风暴
结局：肺泡被淹没，患者死于缺氧...
而中国团队的突破在于：找到这个“内鬼”并证明——只需清除内皮细胞的CLEC5A，就能守住城门、平息暴乱，挽救生命！
图 4. CLEC5A 在盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的肺损伤中的潜在下游靶点
5️⃣ 未来展望：改写脓毒症治疗格局？
临床转化潜力：
开发内皮靶向CLEC5A抑制剂（抗体/小分子）；
联合抗生素治疗，兼顾杀菌与器官保护；
拓展至COVID-19等炎症性肺损伤；
结束语：为生命打开一扇窗🌟 当血管屏障崩塌，希望从未消失！这项研究揭示的不仅是分子机制，更是临床治疗的曙光：论文最后呼吁："从'免疫中心论'转向'内皮-免疫对话'，将是脓毒症治疗的新范式！"
对医生：CLEC5A抑制剂有望成为脓毒症"血管保护疗法"的核心武器；
对患者：未来或可通过阻断内皮损伤，避免呼吸机上的绝望挣扎；
对中国科研：从跟跑到领跑，我们正定义世界脓毒症治疗新标准！
正如研究者所言："内皮细胞不是无辜的旁观者，而是炎症风暴的'策源地'。锁定CLEC5A，就是扼住脓毒症致命咽喉的关键之手。"
参考文献：Tie-Ning Zhang,, et al.,2025，Endothelial CLEC5A drives barrier dysfunction and vascular leakage responsible for lung injury in bacterial pneumonia and sepsis. Sci. Adv.
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