导语当人造肝脏的毛细血管网络开始分泌凝血因子，血友病小鼠的伤口瞬间止血——这场奇迹的幕后英雄，是一群被重新编程的血管内皮细胞。东京医科齿科大学&Takeda制药联合团队在《Nature Biomedical Engineering》发表突破性研究，首次揭示肝血窦内皮细胞（LSEC） 才是肝脏再生的“总工程师”！
1️⃣ 被忽视的“肝脏建筑师”
颠覆认知：过去十年，肝脏类器官研究聚焦于肝细胞，但真正维持肝脏功能的核心枢纽是LSEC（占肝脏血管80%）：
结构特殊性：窗孔结构+无基底膜，形成血液-肝细胞物质交换通道；
核心功能：人体90%凝血因子VIII由LSEC合成。
历史困局：
“没有LSEC的肝脏类器官，就像没有输油管道的炼油厂。”——论文第一作者斋木德和
图1 | 诱导多能干细胞（iPS 细胞）衍生的肝类器官（HLBO）中类窦状内皮网络的自组织
2️⃣ 内皮细胞的“精准重生计划”
团队开创三步内皮编程术：
🧬 第一步：溯源胚胎发育
单细胞图谱解析发现：肝血窦起源于卵黄囊内皮；
关键靶点锁定：撤除VEGF-A诱导静脉内皮特性（NR2F2/PROX1↑）；
🧬 第二步：OSM信号唤醒
发现Oncostatin M（OSM） 是LSEC成熟的“基因开关”：✅ 激活窗孔结构基因（STAB1/LYVE1）；✅ 促FVIII分泌能力提升5倍（Extended Data 2n）。
🧬 第三步：三维生态重建
IMALL系统模拟肝发育微环境：
上层高氧区：引导内皮细胞形成分支血管网；
底层营养区：支撑肝细胞生长；
四细胞协同：肝内胚层+间充质+动脉内皮+iLSEP自组装成血管化肝芽（HLBO）。
图 2 | 通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）对肝类器官（HLBO）内皮亚群进行纵向分析
3️⃣ 内皮细胞的“三重统帅角色”🔶 角色1：空间建筑师
CD32b⁺内皮细胞精准定位：→ 形成中央静脉（THBD⁺） 与肝血窦（LYVE1⁺） 双轨血管系统；→ 血管直径匹配真实肝脏（15-60μm）。
🔶 角色2：代谢指挥官
分泌WNT2蛋白激活肝细胞β-catenin通路：→ 诱导肝小叶分区：谷氨酰胺合成酶（GS）⁺细胞向血管聚集；→ 药物代谢功能提升300%（CYP3A4活性）。
🔶 角色3：凝血中枢
LSEC特异性表达：✅ FVIII合成工厂（超95% FVIII由CD32b⁺细胞分泌）；✅ 凝血-抗凝平衡调控（补体蛋白C3/C5分泌↑200%）。
图 3 | iLSEP（诱导肝窦内皮前体细胞）促进肝类器官（HLBO）中肝细胞的成熟和功能化
4️⃣ 血友病治疗的破局利器
内皮细胞核心优势：🧪 凝血因子全谱分泌：
单细胞测序证实：iLSEP来源内皮细胞表达12种凝血/抗凝基因（图5a）💉 突破抗体耐药：
类器官凝血因子可抵抗FVIII抑制剂（疗效损失仅11% vs 重组因子97%）（图5d）
动物实验震撼成果：
血管化类器官移植组 vs 重组因子治疗组：
图 4 | 含类窦状结构的肝类器官（HLBOs）中凝血因子的体外及体内功能
5️⃣ 科学界重磅点评
剑桥大学肝脏学家Prof. Vallier：“这项研究颠覆了‘血管只是管道’的认知，证明内皮细胞主动指导器官发育——这将是再生医学的新范式。”产业转化加速：基于该技术的内皮细胞注射液已进入临床前测试，有望替代年费用250万美元的血友病基因治疗。
结语
当干细胞衍生的内皮细胞在类器官中编织出生命网络，人类终于窥见器官再生的终极密码。这项研究昭示：血管不仅是运输通道，更是器官功能的编程者——而属于再生医学的“内皮细胞时代”，正在到来。
知识卡：内皮细胞的“超能力”1️⃣ 器官特异性：不同器官内皮细胞表达独特基因，决定器官功能（肝窗孔/脑屏障）2️⃣ 免疫哨兵：LSEC表面表达清道夫受体，可捕获血液病原体3️⃣ 再生开关：分泌VEGF/HGF等因子直接激活干细胞
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自李治海科学网博客。
链接地址：https://wap.sciencenet.cn/blog-3640335-1491836.html?mobile=1
收藏
