https://doi.org/10.1093/abt/tbaf014论文摘要和亮点2024年，美国FDA共批准了47个新分子实体，其中15个是治疗性抗体，数量创下历史新高。这一年也恰逢首个重组抗体获批30周年，具有里程碑意义。在获批的抗体药物中，包含10个IgG抗体、3个双特异性抗体、1个免疫细胞因子以及1个Fc融合蛋白。其中部分靶向了经典通路，例如PD-1、PD-L1、IL-13、HER2、补体C5以及淀粉样β蛋白，对应的适应症覆盖了食管癌、皮肤鳞癌、特应性皮炎、胆道癌和阿尔茨海默病等疾病。另一部分则扩展到了新靶点，例如Activin（用于肺动脉高压）、IL-15Rβγ（用于膀胱癌）、DLL3×CD3（用于小细胞肺癌）、IL-31R（用于顽固性瘙痒结节病）、CSF-1R（用于移植物抗宿主病）、TFPI（用于血友病）以及Claudin18.2（用于胃癌）。此外，还首次有HER2–HER3双特异性抗体获批，用于非小细胞肺癌和胰腺癌。总体来看，自1986年至2024年底，FDA累计已批准159种抗体类药物，而2024年获批的15款新抗体不仅数量创纪录，还显著拓展了新靶点和新适应症，进一步巩固了抗体药物在全球生物医药中的核心地位，并推动了市场规模迈向新台阶。引言——2024年FDA批准的抗体药物2024年是首个重组单克隆抗体（abciximab, Reopro®）获批30周年。自1986年至2024年底，FDA已批准了159种基于抗体的生物制品，包括106种免疫球蛋白G（IgG）抗体、6种抗体片段、15种Fc融合或Fc相关蛋白、13种抗体偶联药物（ADCs）、14种双特异性抗体（其中9种为T细胞连接器）、2种抗体混合物以及2种放射性免疫偶联物。这一统计并未包括因新冠疫情而获得紧急使用授权（EUA）的4种抗SARS-CoV-2抗体，以及2024年获得EUA的pemivibart（Pemgarda™）。在2024年，FDA共批准了47个新分子实体，其中包括29种小分子药物、1种肽类药物、1种非抗体类生物药、1种CAR-T细胞治疗以及15种基于抗体的生物药物。此外，还有5种基因治疗或基因调控药物、2种疫苗和2种其他细胞疗法获批。与过去10年的数据相比，2024年是FDA历史上抗体药物批准数量最多的一年。自1997年以来，FDA平均每年批准约5.6种抗体类药物，而在过去11年（2014–2024年），这一数字上升至10.4种。同一时期，全球抗体药物市场规模也从650亿美元增长至2670亿美元，预计到2034年将达到5810亿美元。
图1 . 2014-2043年FDA批准的小分子、抗体生物药、非抗体生物药和嵌合抗原受体T细胞疗法的数量一、2024年FDA批准的抗体药物概览在2024年获批的15种抗体药物中，既包括针对经典靶点的药物，也有针对全新靶点的创新分子。经典靶点包括PD-1、PD-L1、IL-13、Aβ、C5和HER2，而新兴靶点则包括Activin、IL-15Rβγ、DLL3、IL-31受体、TFPI、CSF-1R、HER3以及Claudin18.2。值得注意的是，2024年共有9种抗体针对此前从未有抗体药物获批的新靶点，代表了近年来最显著的拓展；与此同时，其余6种药物则继续强化了经典靶点（如PD-1/PD-L1、HER2、C5等）的临床应用。药物类型方面，2024年批准了三款双特异性抗体，包括Tarlatamab（DLL3 × CD3，用于小细胞肺癌）、Zenocutuzumab（HER2 × HER3双特异性，用于非小细胞肺癌和胰腺癌）以及Zanidatamab（双表位型HER2抗体，同时结合HER2的两个不同表位，是FDA批准的首个双表位抗体）。其他创新抗体还包括Sotatercept（Winrevair®，首个用于肺动脉高压的Activin通路药物）、Nogapendekin alfa inbakicept（Anktiva®，IL-15Rβγ靶点的新型免疫细胞因子，用于膀胱癌）以及Zolbetuximab（Vyloy®，靶向Claudin18.2，是首个针对Claudin家族蛋白的抗体，用于胃癌）。
图2. 2024年美国FDA批准的15种抗体的结构二、2024年FDA批准抗体药物的结构特征2024年获批的15种新型抗体药物在结构上呈现多样性。IgG亚型分布中包括5个IgG1、1个IgG2以及4个IgG4，且所有IgG4抗体均带有S228P突变（Eu编号），该改造可避免形成“半抗体”。在来源方面，包含2个完全人源抗体、7个人源化抗体、1个嵌合抗体（小鼠/人）以及1个源自兔的抗体（crovalimab）。在Fc结构改造方面，共有5个抗体被设计为“Fc沉默型”，通过减少或消除与Fcγ受体（FcγRs）和补体C1q的结合，从而降低Fc介导的免疫效应，减少不必要的免疫细胞激活或副作用。这些抗体包括tislelizumab（抗PD-1）、crovalimab（抗C5）、tarlatamab（DLL3×CD3双特异性抗体）、nemolizumab（抗IL-31R）以及marstacimab（抗TFPI）。到2024年底，FDA已批准的159种抗体或Fc融合蛋白中，有29种采用了Fc沉默改造，占比接近18%。这一数量超过了已批准的抗体偶联药物（13种）和双特异性抗体（14种）之和，显示出Fc改造在抗体设计中的重要性。双特异性抗体的发展同样值得关注。2024年获批的三款双抗分别是Tarlatamab（DLL3 × CD3 T细胞连接器，用于小细胞肺癌）、Zanidatamab（双表位HER2抗体，是首个获批的双表位抗体）以及Zenocutuzumab（HER2 × HER3双特异性抗体）。截至2024年底，FDA累计批准了14个双特异性抗体，其中9个为T细胞连接器（TCEs）。值得注意的是，仅在过去两年（2023–2024年），获批数量就从7个翻倍至14个，显示双抗技术已进入快速成熟期。
图3. 2024年批准的抗体生物制剂的市场历史价值三、2024年新批准抗体的市场潜力与商业前景在2024年获批的15种抗体药物中，有部分预计将成为未来的重磅药物（blockbusters，年销售额超过10亿美元）。Donanemab（抗Aβ，用于阿尔茨海默病）预计峰值销售额超过100亿美元，有望成为继Aducanumab和Lecanemab之后又一款改变阿尔茨海默病治疗格局的药物。Zolbetuximab（Vyloy®，靶向Claudin18.2）因在胃癌和胃食管交界癌中的突破性意义，峰值销售额预测约为20–40亿美元。Sotatercept（Winrevair®，Activin靶点，用于肺动脉高压）作为首个作用于肺动脉高压的抗体类药物，市场潜力巨大，预计峰值销售额约为30–40亿美元。Zenocutuzumab（HER2 × HER3双特异性抗体）主要针对罕见的融合基因驱动肿瘤，虽然市场规模有限，但在精准医疗领域具有潜在突破价值。Marstacimab（抗TFPI，用于血友病）作为新作用机制药物，预计将与已有疗法（如emicizumab）形成市场竞争，峰值销售额约为10亿美元。Nogapendekin alfa inbakicept（Anktiva®，IL-15Rβγ免疫细胞因子，用于非肌层浸润性膀胱癌）与BCG联合应用，作为差异化疗法，有望获得显著市场份额。总体来看，2024年FDA批准的抗体药物不仅数量创新高，而且多个产品切入了高发病率疾病（如阿尔茨海默病）或新兴肿瘤靶点，市场潜力远超往年。抗体药物已经成为新药研发的最大支柱之一，其在全球药物市场中的份额预计将持续增长。随着更多新靶点和新结构类型（如双特异性抗体、免疫细胞因子）的成功获批，未来十年抗体药物市场规模预计将从2024年的2670亿美元增长至2034年的5810亿美元。四、总结与未来展望2024年，美国FDA共批准了15种新的抗体类药物，不仅数量创下历史纪录，还在多个方面具有里程碑意义。超过一半的新获批抗体针对此前从未有药物上市的新靶点，如Activin、IL-15Rβγ、DLL3、IL-31R、TFPI、CSF-1R以及Claudin18.2。这些靶点的获批拓宽了抗体药物的应用边界，涵盖了肿瘤、罕见疾病、自身免疫病和神经退行性疾病。在结构创新方面，除了传统的IgG抗体，还包括3种双特异性抗体（其中包含全球首个获批的双表位抗体）、1种免疫细胞因子和1种Fc融合蛋白。Fc结构改造（如Fc沉默化）和新型构建方式的应用进一步提升了抗体的安全性和功能多样性。在临床和市场意义上，2024年获批的多款抗体预计将在阿尔茨海默病、肺动脉高压、血友病和多种癌症治疗领域产生深远影响。展望未来，抗体药物已成为新药研发最主要的驱动力之一，无论在数量上还是在市场价值上，都将继续保持高速增长。随着双特异性抗体、抗体偶联药物（ADCs）、免疫细胞因子等新型结构的不断成功应用，抗体药物的研发模式将更加多元化。在未来几年，预计会有更多针对新兴靶点和精准医学适应症的抗体进入临床并获批，从而进一步推动全球生物医药产业的发展。2024年的获批数量与质量标志着抗体疗法进入了全新的加速发展阶段，未来十年将继续引领创新药物研发与市场扩张。作者简介：William R. Strohl 是 BiStro 生物顾问公司的创办人，IGM 公司的董事，以及其他三个生物科技公司的科学顾问委员会成员。在创办 BiStro 之前，Strohl 博士曾任杨森公司的副总裁，默克公司的执行总监，及俄亥俄州立大学的教授。翻译：李玉彬审阅：张宏宇、史东辉编辑：张琳关于Antibody Therapeutics期刊
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