文章创新点
本文提出了一种基于pH/GSH双刺激响应的可降解阿霉素聚前药(PDOX)，作为高药物含量、肿瘤特异性的自递送系统，并通过改变聚前药纳米药物的制备方式(即快速沉淀和缓慢自组装)，系统探讨了聚前药聚集状态对体外药物释放行为和细胞毒性的影响。结果表明除分子结构调控外，聚前药的聚集态结构也可以作为一种辅助策略，用于改善肿瘤化疗中的按需给药。
文章背景
聚前药自递送系统因高药物含量和低提前泄漏成为肿瘤化疗研究热点，可灵活集成多种刺激响应动态共价键，便于构建双刺激协同触发的肿瘤特异性药物自递送系统。然而，传统聚前药研究多聚焦于分子结构设计，而对聚前药聚集态结果对药物释放行为的影响关注较少。
文章概述
本研究创新性地提出，聚集态结果可作为分子结构之外的“辅助策略”，用于调控纳米药物在肿瘤微环境中的释放性能。兰州大学化学化工学院刘鹏教授课题组设计合成了一种含有酸敏感酮缩醛键、还原敏感二硫/α-酰胺键的pH/GSH双触发阿霉素聚前药(PDOX)(图1)，通过不同方法(快速沉淀：PDOX-NPs1和慢速自组装：PDOX-NPs2)制备得到两类纳米药物并考察聚集态结果对体外药物释放及细胞毒性的影响。
图1 pH/GSH双触发可降解聚前药PDOX的合成路线
文章表征了共聚前药的结构以及自组装得到纳米粒子的流体力学直径(图2)。通过核磁波谱(图2A)证实共聚前药的成功合成，并计算得到其聚合度(DP)为15，数均分子量(Mn)为1.55×104 g/mol。采用动态光散射(DLS)技术对所得到的纳米粒子进行表征(图2B)，测得0.20 mg/mL浓度下制备得到的两种纳米粒子具有相似的平均流体动力学粒径(Dh，约170 nm)和粒径分布较窄，选择其进行后续的体外研究。
图2 (A) PDOX的核磁氢谱(DMSO-d6，20 °C; (B) PDOX-NPs1和PDOX-NPs2纳米药物的流体力学直径及分布)
体外药物模拟释放结果表明：两种纳米药物在模拟血液或细胞外环境条件下提前泄漏均极低，可有效减少全身毒副作用，具有良好的肿瘤特异性药物释放性能，且PDOX-NPs1较PDOX-NPs2药物释放更快(图3A)。通过改变投料比例制备得到不同聚合度聚前药(PDOX 3和PDOX 5)，其体外药物模拟释放结果表明：降低聚前药聚合度，模拟血液或细胞内外环境条件下药物释放量均有所提高。另外，低聚合度聚前药与高聚合度聚前药具有相似的释放趋势，通过快速沉淀制备得到的PDOX 5-NPs1和PDOX 3-NPs1的药物释放比通过缓慢自组装制备的PDOX 5-NPs2和PDOX 3-NPs2的药物释放快(图3B)。
图3 (A) PDOX-NPs1 (a) 和 PDOX-NPs2 (b) 纳米药物在不同模拟介质中的药物释放曲线；(B) 两种方法制备的不同聚合度聚前药的药物释放曲线
为揭示PDOX-NPs1纳米药物较PDOX-NPs2具有更快药物释放速率的原因，本研究对两种纳米药物的微观结构和光学特性进行了系统分析。TEM结果显示，两种纳米药物均呈近球形且具多孔结构(图4A)。PDOX-NPs2在紫外-可见吸收光谱中表现出更明显的红移，且在荧光分析中呈现更完全的荧光猝灭(图4B)。这种差异主要归因于不同制备方式(快速沉淀与缓慢自组装)导致聚前药纳米粒子内部DOX单元分子内和分子间π-π堆积程度的不同(图5)。该研究表明，除分子结构设计外，通过调控纳米药物聚集状态也可有效调节聚前药的药物释放行为和性能。
图4 (A) PDOX-NPs1(a) 和PDOX-NPs2 (b) TEM图;(B) 游离DOX及不同PDOX纳米药物在水中(DOX当量浓度40 μg/mL)的紫外-可见吸收光谱 (a) 和荧光光谱 (b)
图5 PDOX-NPs1 (a) 疏松π-π堆积和PDOX-NPs2 (b) 有序π-π堆积的示意图
图6(A) HepG2细胞与PDOX-NPs1 (a-c) 和PDOX-NPs2(d-f)共孵育24 h(DOX当量剂量15 μg/mL)后的荧光显微镜图像: DAPI染色(a, d)，DOX荧光(b, e)，以及合并图像(c, f); (B) 游离DOX和PDOX纳米药物与L02细胞 (a) 和HepG2细胞 (b) 共孵育48 h后的体外细胞毒性(p<0.05)
细胞实验中，两种纳米药物均可被HepG2细胞摄取，并在肿瘤微酸/高还原环境中降解释放得到DOX，实现精准治疗(图6A)。此外，PDOX-NPs1具有更快的降解速率和DOX释放能力，与PDOX-NPs1共孵育的细胞中红色荧光更强且其在低浓度下对肿瘤细胞毒性更高，但在高浓度下可能由于药物外排，毒性反而低于PDOX-NPs2。两种PDOX纳米药物对正常肝细胞(L02)几乎无毒性，选择性优于游离DOX，体现出良好的生物安全性(图6B)。
杨晨硕士研究生是该论文的第一作者，刘鹏教授为通信联系人。欢迎大家关注阅读！
原文信息：
pH/GSH co-triggered degradable polyprodrug as drug self-delivery system for tumor-specific doxorubicin delivery: effect of aggregation states.
Yang, C.; Liu, P.Chinese J. Polym. Sci. https://doi.org/10.1007/s10118-025-3340-8
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