硫的演化悖论：限制策略重塑代谢健康与疾病防御
I.硫和氧的理化特性
原子大小决定一切。 氧原子很小（第二周期）， 硫原子大得多（第三周期），硫原子多一个电子层。这意味着氧原子半径小电负性为3.44， 硫的电负性2.58，这种大小差异彻底改变了它们的性质。
氢键对生命至关重要，水之所以存在，是因为氧体积小，电负性强，形成强氢键，如果硫取代水中的氧，形成H₂S而不是H₂O，氢键强度大大降低，氢键是生命体的结构粘合剂，硫无法复制这种作用。生命以水为基础，更强的键更受青睐。
所以C-O键短而强，方向性强，在水中非常稳定，而C-S键长而弱，极化性强，在水溶液中稳定性较差。而且氧形成极其稳定的C=O（羰基）、O-H、P-O（DNA骨架中），硫无法以相同的强度或几何结构复制这些键。例如蛋白质中的C=O，大气中的O=O。硫的3p轨道太大且弥散，无法与碳的2p轨道有效形成π重叠。
C=S双键稳定性较差，在生物学中也不常见。这是硫不能取代氧参与羰基化合物核心化学反应的主要原因。硫无法形成稳定的蛋白质，无法形成DNA双螺旋结构，无法形成细胞膜。
氧作为强氧化剂，形成稳定的O₂，在呼吸作用中高效接受电子，相反，硫可存在多种氧化态（-2至+6），形成不稳定的自由基中间体，产生有毒物质（H₂S、SO2，SO3²⁻），硫不能以同样的方式作为高效的末端电子受体。
硫在生物学中被广泛应用，半胱氨酸、蛋氨酸、铁硫簇、辅酶A、谷胱甘肽。但硫的应用具有选择性，其特性优势体现在于氧化还原缓冲、软金属结合、催化硫醇化学反应(Kopriva S, Rennenberg H, 2004)。
II. 硫的氧化事件
24亿年前的大氧化事件（GOE）不仅仅是一次氧气事件，更是一次硫事件。氧气从根本上改变了硫在地球上的行为方式，并从分子层面重塑了生物学。
大氧化事件之前，几乎没有游离氧（O₂），海洋富含二价铁（Fe²⁺），硫主要以还原态存在（硫化氢（H₂S）、硫化亚铁（FeS）。主要硫形态是硫化氢（H₂S）、金属硫化物（硫化亚铁（FeS）、硫化亚铁（FeS₂）。在还原性环境中硫醇（-SH）稳定，半胱氨酸氧化罕见，二硫键不太可能自发形成，蛋氨酸氧化可忽略不计。生物学后果，早期生命可能高度依赖富硫金属簇（铁硫蛋白），更自由地利用半胱氨酸进行催化，且在无氧化硫醇损伤的情况下运作。铁硫簇是最古老的酶辅因子之一。它们位于代谢的核心，为电子传递、碳固定、氮代谢。在缺氧条件下，铁硫簇稳定。早期生命在结构和代谢上都高度依赖硫，但处于还原态。
当蓝藻开始产氧光合作用时，氧气（O₂）积累，硫化氢（H₂S）氧化成硫酸盐（SO₄²⁻），海洋中的硫由还原态转变为氧化态，发生了重大的地球化学变化，硫化物减少，硫酸盐急剧增加，铁被氧化（Fe²⁺ → Fe³⁺），铁硫簇的化学性质变得不稳定。这产生了深远的生物学后果。氧化Fe²⁺，破坏铁硫簇，产生活性氧（ROS）。生物体现在需要铁硫修复系统、保护性蛋白质和区室化。带来了能量消耗。氧气的引入活性氧（ROS）、过氧化氢、超氧化物，半胱氨酸氧化成二硫键，过度氧化不可逆，导致蛋白质错误折叠。因此，高密度的半胱氨酸变得危险。选择压力发生了转变。
大氧化事件后的进化有利于，氧化性细胞外环境（允许二硫键形成），还原性胞质（谷胱甘肽缓冲），细胞进化出谷胱甘肽系统、硫氧还蛋白系统和蛋氨酸亚砜还原酶，硫主要以硫酸盐(SO₄²⁻)的形式存在。硫酸盐还原需要 ATP + NADPH，耗能同化硫，因此在氧气之后，硫的代谢成本增加。这可能导致生物质中硫的掺入量降低，以及蛋氨酸和半胱氨酸利用率的降低。所以蛋白质组中半胱氨酸频率降低。比较基因组学表明，需氧生物的半胱氨酸含量低于厌氧生物。高表达的蛋白质会尽量减少硫残基。胞质蛋白尤其避免使用半胱氨酸。随机氧化概率随半胱氨酸密度增加而增加，错误折叠风险呈非线性增加，氧化应激下聚集风险增加，蛋白质组进化趋向于硫最小化。因此降低蛋白质中硫密度、优化硫循环、限制游离半胱氨酸、并将蛋氨酸丰度解读为生长信号的生物体具有选择优势。数十亿年来，这种压力塑造了氨基酸频率，氧化还原系统和寿命调控通路（Akashi & Gojobori. 2002）。
厌氧细菌通常具有更高的半胱氨酸耐受性，需氧细菌半胱氨酸密度较低，真核生物具有严格的区室化氧化还原控制，长寿物种倾向于较低的蛋氨酸密度。这些并非绝对规则，而是统计学上一致的模式。在大氧化事件后的世界高硫摄入会增加氧化负担。细胞内蛋氨酸高浓度表明营养过剩。长期高浓度可能以牺牲效能为代价来激活生长，因此提示限制蛋氨酸摄入至关重要。
III. 线粒体的硫铁蛋白电子转移体系
线粒体起源于一种α-变形菌祖先，并通过内共生作用获得。这种祖先已经高度依赖Fe-S酶，在呼吸作用中使用Fe-S簇，并在低氧或微需氧环境中运作。当这种细菌被线粒体内化时它带来了自身的Fe-S机制，带来了自身的电子传递链，并成为了原始线粒体。
关键在于电子传递链(ETC)中充满了Fe-S簇，仅复合物I就包含多个Fe-S中心。线粒体继承了一个结构上依赖于Fe-S化学的呼吸系统。大气中氧气含量上升（大氧化事件之后）后，呼吸作用异常强大，氧气作为末端电子受体，能高效地产生ATP。但氧气也有其阴暗面，线粒体中的铁硫簇位于电子传递链附近，电子泄漏不可避免。即使在正常生理条件下，也会有约0.1%至2%的电子泄漏。电子从电子传递链泄漏，形成超氧阴离子（O₂•⁻）。超氧阴离子对铁硫簇尤其危险，它会将Fe²⁺氧化成Fe³⁺，破坏铁硫簇的完整性，释放游离铁。游离铁会催化芬顿反应，生成羟基自由基。这会形成一个反馈回路，铁硫簇损伤-游离铁-更多活性氧-更多损伤。因此，线粒体成为细胞内铁硫簇利用和损伤的主要场所。
真核细胞通过线粒体-鞘氨醇-链（ISC）系统将铁硫簇的组装集中在线粒体中。即使是胞质和核中的铁硫蛋白也依赖于线粒体的输出系统。如果线粒体铁硫簇的完整性受损，整个细胞代谢都会受到影响。这种集中化增加了系统性的脆弱性。随着衰老，线粒体DNA突变积累，电子传递链效率下降，电子泄漏增加，铁硫簇损伤加剧，修复能力下降。铁硫簇的不稳定性成为线粒体衰老的核心特征。
替换铁硫簇使代谢效率降低，保留铁硫簇，接受氧化脆弱性。生命选择了效率和修复系统。由此进化出了超氧化物歧化酶（线粒体中的SOD2），谷胱甘肽缓冲系统，硫氧还蛋白系统，专门的铁硫簇修复蛋白和线粒体自噬。这些都是补偿机制，满足效率和修复的平衡，衰老就是损伤过度的结果。
IV. 含硫氨基酸生物意义
A.蛋氨酸
在细菌/植物中，硫酸盐 → 硫化物 → 半胱氨酸 → 同型半胱氨酸 → 蛋氨酸。这意味着蛋氨酸承担了硫还原的全部能量消耗。然后，同型半胱氨酸还需要添加一个甲基。这一甲基化步骤需要5-甲基四氢叶酸（一碳代谢）。维生素B12依赖性或非依赖性蛋氨酸合成酶。因此，蛋氨酸合成与以下途径偶联：硫代谢、叶酸循环和一碳代谢。这些途径都需要能量消耗。
蛋氨酸合成首先需要半胱氨酸。蛋氨酸的生物合成位于半胱氨酸合成的下游。蛋氨酸位于甲基化经济的顶端，它被转化为S-腺苷蛋氨酸（SAM）。SAM的合成需要消耗ATP，蛋氨酸 + ATP → SAM + Pi + PPi。该反应消耗相当于ATP所有三个磷酸基团的能量（高能量消耗）。SAM是DNA甲基化、组蛋白甲基化、RNA甲基化、磷脂甲基化和多胺合成的通用甲基供体。因此，蛋氨酸的需求量与表观遗传和细胞增殖活性成正比（Lu SC， 2000）。
硫对氧化还原状态敏感且难以维持，还原态硫（-S-）具有很强的化学活性。细胞必须维持氧化还原平衡，防止氧化损伤，解毒同型半胱氨酸，因为同型半胱氨酸的积累具有毒性，维持这种平衡会增加代谢调控的成本。经过蛋白质组学分析，与其他许多氨基酸相比，蛋氨酸在蛋白质中的含量较低。在细菌和真核生物中，蛋氨酸的频率通常很低（1-2%）。生物合成成本高的氨基酸在蛋白质中的使用量往往较少，生物合成成本高的氨基酸在表达量高的基因中利用频率较低。蛋氨酸是细菌中最昂贵的氨基酸之一。尽管成本高昂，蛋氨酸仍提供，通用起始密码子(AUG)，甲基供体中心性，氧化还原敏感调控（蛋氨酸氧化），结构疏水性贡献。它成本高昂，但具有重要的战略价值。
有兴趣的是，许多肿瘤细胞表现出蛋氨酸依赖性，即使正常细胞可以增殖，但当蛋氨酸被同型半胱氨酸取代时，肿瘤细胞也无法增殖。这提示高甲基化需求、S-腺苷蛋氨酸（SAM）周转率增加、单碳代谢压力（Locasale JW， 2013）。
B. 胱氨酸和半胱氨酸
半胱氨酸主要来源于两个方面，直接从膳食中摄取半胱氨酸（蛋白质食物），大多数含蛋白质的食物都含有半胱氨酸，尤其富含以下食物：鸡蛋、家禽（鸡肉、火鸡肉）、猪肉、牛肉、鱼类、乳制品（乳清蛋白含量尤其丰富），植物来源（含量中等），大豆、扁豆、燕麦、葵花籽、西兰花、抱子甘蓝。在膳食补充剂中，乳清蛋白和N-乙酰半胱氨酸（NAC）是常见的半胱氨酸来源。
人体可以通过转硫途径，利用必需氨基酸蛋氨酸合成半胱氨酸：蛋氨酸 → 同型半胱氨酸 → 胱硫醚 → 半胱氨酸。该过程需要：维生素B6、维生素B12和叶酸。因此，即使半胱氨酸摄入量较低，充足的蛋氨酸和B族维生素也能支持其生成。
半胱氨酸本身被认为是一种条件必需氨基酸。目前没有单独的半胱氨酸推荐膳食摄入量（RDA）。相反，需求量是以蛋氨酸和半胱氨酸的总和来表示的。根据世界卫生组织和联合国粮食及农业组织的建议：成人：每日每公斤体重15毫克（蛋氨酸+半胱氨酸总和），对于体重70公斤的成年人，每日总含硫氨基酸约1050毫克。
除非严重蛋白质缺乏、肝功能障碍、遗传性疾病（例如，CBS 缺乏症）、严格的蛋氨酸限制饮食。可能的后果：谷胱甘肽减少、氧化应激增加、解毒能力下降、免疫功能受损、头发/皮肤脆弱。过量摄入通常通过补充剂（尤其是高剂量NAC）引起。潜在后果氧化失衡，过量的半胱氨酸会产生矛盾的效果：增加活性氧，促进促氧化作用。同型半胱氨酸升高，如果转硫途径或甲基化途径过载，则可能发生硫失衡。一些担忧（主要基于理论或动物数据），氧化还原信号紊乱、某些癌症模型中促进肿瘤生长、胰岛素信号改变。极高硫氨基酸摄入量可致IGF-1升高、可能加速衰老。降低蛋氨酸水平会减少半胱氨酸的合成。低硫氨基酸会激活应激反应通路（例如 FGF21）。长期极低的半胱氨酸水平可能会降低谷胱甘肽水平。这是一个微妙的代谢平衡。
两个半胱氨酸通过二硫键连接形成（Cys–S–S–Cys），在食物蛋白中通常以“半胱氨酸/胱氨酸总量”形式存在。动物性食物（含量最高），蛋类（尤其蛋清），牛猪鸡肉，鱼类（鲑鱼、金枪鱼），乳清蛋白，奶酪。动物蛋白通常硫氨基酸比例较高（Met + Cys）。植物中坚果和种子，芝麻，葵花籽，南瓜籽，花生。部分谷物如燕麦，小麦胚芽，大麦。豆类相对较低。
半胱氨酸（Cys），胱氨酸（Cystine），通过小肠转运体吸收，转运蛋白SLC3A1/SLC7A9（肠道/肾脏）和SLC7A11携带氨基酸。进入血液后，在血浆中部分以胱氨酸形式存在，部分以游离半胱氨酸存在，血浆环境偏氧化，更容易形成胱氨酸。进入细胞后胱氨酸 →（NADPH + GSH 依赖）→ 2 半胱氨酸，此还原体系包括谷胱甘肽系统（GSH/GSSG）和硫氧还蛋白系统（Trx）。
细胞利用半胱氨酸进入蛋白质形成，结构性二硫键（如分泌蛋白）和谷胱甘肽，最后半胱氨酸分解为硫酸盐经尿液排出。
正常代谢状态下，单纯高胱氨酸饮食通常不会导致二硫键异常，因为NADPH足够，GSH系统健全，分解通路活跃。但是在以下情况下风险升高，包括糖代谢异常（糖尿病/葡萄糖缺乏），NADPH 生成障碍，线粒体功能低下，SLC7A11过度表达，抗氧化系统衰竭，可能出现蛋白错误二硫键形成和氧化应激。
C. 谷胱甘肽
谷胱甘肽(GSH)在细胞质中合成，无法在线粒体内合成，必须通过运输进入线粒体。线粒体含有约占细胞总谷胱甘肽10-15%的谷胱甘肽，但这一部分对细胞存活至关重要(Kopriva & Rennenberg, 2004)。
SLC25A39，SLC25线粒体载体家族成员，位于线粒体内膜，近期被鉴定为谷胱甘肽进入线粒体的关键转运蛋白。SLC25A39缺失，线粒体谷胱甘肽耗竭，铁硫簇形成受损，线粒体功能障碍，细胞死亡。
缺乏线粒体谷胱甘肽导致ROS爆发，电子传递链泄漏超氧化物。缺乏谷胱甘肽使氧化损伤累积。铁硫簇组装失败，铁硫簇物质如复合物 I、II、III、乌头酸酶、DNA修复酶，谷胱甘肽(GSH)可稳定铁硫簇的生物合成。铁死亡敏感性增加，线粒体氧化还原崩溃使细胞对脂质过氧化更加敏感。
SLC25A39过表达使线粒体GSH含量增加，可以保护细胞免受迁移过程中的活性氧(ROS)损伤，抵抗失巢凋亡（脱离诱导的细胞凋亡），抵抗铁死亡，维持应激条件下的线粒体呼吸功能。更深层次的重要性是氧化还原缓冲作用赋予代谢可塑性，兼顾转移细胞需要代谢灵活性，使它们可以在以下代谢途径之间切换，糖酵解-氧化磷酸化-脂肪酸氧化，这种灵活性需要完整的线粒体。因此，SLC25A39不仅仅是抗氧化剂,它还能维持代谢适应性。在癌症转移时，面临脱离应激，循环氧化应激，营养波动，免疫攻击，缺氧/复氧循环，转移细胞必须在极端氧化环境中生存。SLC25A39正被探索作为治疗靶点。
靶向SLC25A39可能提高癌细胞对活性氧(ROS)的敏感性，促进铁死，抑制转移形成，但是全身性抑制可能损害正常高代谢组织（心脏、神经元）。高谷胱甘肽水平保护正常细胞免受衰老影响，也保护癌细胞免受治疗伤害，癌细胞劫持了长寿通路。这是一种线粒体生存适应机制 （Yeh, et.al., 2025）。
V. 含硫氨基酸的潜在风险
半胱氨酸含有一个活性硫醇(-SH)基团。硫醇易氧化形成二硫化物(-S–S-),与活性氧 (ROS)（如 H₂O₂、超氧阴离子）反应, 发生不可逆的过度氧化，生成亚磺酸(-SO₂H)和磺酸 (-SO₃H)。过量的游离半胱氨酸可以通过自氧化生成过氧化氢, 促进芬顿型自由基反应,破坏细胞内氧化还原平衡, 这就是为什么细胞将游离半胱氨酸的水平维持在极低水平（约 30–200 µM）并对其进行严格调控的原因。
蛋氨酸的反应活性低于半胱氨酸，但它氧化生成蛋氨酸亚砜, 进一步氧化生成蛋氨酸砜（不可逆）,蛋氨酸氧化在蛋白质中起到氧化还原缓冲剂的作用，但过度氧化改变蛋白质结构, 损害蛋白质功能, 触发蛋白酶体降, 细胞需要蛋氨酸亚砜还原酶（MSRA/MSRB）来逆转损伤，这是另一种代谢代价。硫分解产生硫化氢(H₂S),低浓度时为信号分子，高浓度时有毒性。亚硫酸盐(SO₃²⁻)活性强且具有破坏性, 硫酸盐(SO₄²⁻)必须排出体外。硫代谢异常造成线粒体功能障碍，氧化应激。
半胱氨酸在蛋白质中具有独特的危险性，首先是二硫键错配。半胱氨酸可以形成二硫键。在分泌蛋白（内质网环境）中，这通常是有益的。但在胞质溶胶（还原性环境）中异常的二硫键形成，蛋白质错误折叠，蛋白质聚集，内质网应激，过多的半胱氨酸会使蛋白质折叠错误的概率呈指数级增长。二是失控的硫醇反应性，如果蛋白质中半胱氨酸密度过高，非预期交联，氧化还原敏感的构象不稳定性，氧化应激下的聚集。进化强烈地选择下，半胱氨酸是蛋白质组中含量最低的氨基酸之一，与亮氨酸或丙氨酸相比，蛋氨酸也相对稀少，这并非偶然。全基因组分析表明，需氧生物会减少半胱氨酸的使用，高表达蛋白质会避开富含硫的序列，长寿物种往往蛋氨酸含量较低，这表明为了降低氧化风险，选择压力会降低硫的密度。
所以膳食中形成含硫氨基酸限制的进化逻辑，蛋氨酸不仅仅是一种合成原料，它是S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的前，SAM控制甲基化，激活mTOR信号通路，发出营养充足信号。高蛋氨酸水平生长模式，低蛋氨酸水平生存模式，使蛋氨酸成为一种强大的代谢开关。跨物种研究，酵母，果蝇，啮齿动物，膳食蛋氨酸限制延长寿命，降低氧化应激，降低IGF-1水平，增强抗逆性。祖先环境可能因为硫含量有限，周期性缺乏蛋氨酸，生物体进化出将低蛋氨酸水平为环境恶劣 造成 激活维持机制。
在许多植物蛋白中，赖氨酸和蛋氨酸是限制性氨基酸，豆科植物中的蛋氨酸含量尤其低。土壤中硫的限制，硫酸盐还原的能量消耗，对代谢效率的选择。动物蛋白（更高营养级）会富集硫，因为动物会积累植物难以合成的硫。食物中蛋氨酸和半胱氨酸含量低的原因是环境中的硫含量有限，硫的同化需要消耗大量能量，硫醇化学反应会增加氧化风险，进化倾向于节约原子资源，高蛋氨酸水平会促进生长并加速衰老过程。限制膳食蛋氨酸摄入可能并非人为因素，它或许更接近祖先的生存状态。
VI. 新的推论：二硫死亡和Alzheimer's disease
SLC7A11是典型的胱氨酸/谷氨酸反向转运子，高表达时大幅提高细胞对胞外胱氨酸的摄取，从而导致胞内胱氨酸及其他二硫化合物的积累。在葡萄糖匮乏或其它NADPH生成受限状态下（如 PPP 受抑或氧化应激），胱氨酸还原为半胱氨酸大量消耗 NADPH，使还原力枯竭，导致蛋白巯基(−SH)过度氧化为二硫键，形成所谓“disulfide bond stress”。
典型的 disulfidptosis条件是：1）SLC7A11高表达；2）胱氨酸摄入过高导致二硫化物积累；3）葡萄糖匮乏或NADPH枯竭。此时细胞骨架蛋白（尤其是肌动蛋白相关复合物）发生异常二硫键交联，细胞骨架崩解，引发一种独立于凋亡/坏死/铁死亡的新型调控性细胞死亡(disulfidptosis) (Zhou, et. al., 2025, references within) 。
在H₂O₂等氧化应激条件下，高表达SLC7A11的细胞会出现更明显的胞内二硫化物积累，并更易发生细胞死亡；抑制SLC7A11或清除二硫化物可拯救这种死亡，因此从生物化学上讲，胱氨酸摄入和SLC7A11上调确实会增加全局二硫键形成的驱动力（尤其在NADPH不足时），但具体到某个蛋白（Tau、APOE）是否形成病理性二硫键，还取决于局部环境和蛋白构象。
神经元Tau蛋白含有保守的Cys位点（如C291、C322），在氧化环境中可以形成二硫键介导的二聚体和更大聚集体。在小鼠神经元和果蝇视网膜模型中，C291/C322通过二硫键稳定Tau蛋白，并在氧化应激条件下促进Tau的积累和神经退行性改变；将这两个Cys突变为Ala明显降低Tau积累和神经毒性，说明这些二硫键对Tau病理性稳态具有促进作用。体外实验表明，Cu²⁺等氧化还原活性金属可驱动Tau微管结合重复区R2/R3的Cys基团发生氧化，形成二硫键二聚体，并进一步聚集成纤维状结构，与AD相关的Tau纤维形态相符。最近的研究也指出，外源tau纤维种子进入细胞后，会触发内源Tau的氧化和二硫键形成，从而调节细胞内Tau进一步聚集和病理扩散。
Tau的Cys‑Cys二硫键二聚体/寡聚体是Tau聚集与毒性的重要结构和机制之一，在氧化应激、金属离子、ROS升高等情况下更易形成。这些二硫键相关结构与AD等tauopathies的病理密切相关，但AD发病还涉及Tau过度磷酸化、截短、构象转换、Aβ协同等多重因素，因此不能简化为“AD只由Tau二硫键二聚体引起”。目前尚缺乏直接把“SLC7A11–cystine–disulfidptosis”轴与神经元内Tau二硫键聚集直接联系起来的体内证据。Tau蛋白Cys‑Cys二硫键确实促进Tau聚集和神经毒性，是tauopathy/AD中一个重要但非唯一的致病机制分子层面因素。Disulfidptosis的核心驱动是SLC7A11依赖的胱氨酸过载加上NADPH枯竭导致的广泛二硫键交联和细胞骨架崩解，目前主要证据来自肿瘤细胞。
VII.总结
含硫氨基酸（sulfur-containing amino acids, SAAs）主要指蛋氨酸（methionine）和半胱氨酸（cysteine），二者在结构中含有硫原子，是维持生命活动不可或缺的关键分子。它们既承担蛋白质结构构建功能，又参与甲基化、抗氧化、防御氧化损伤及硫元素代谢循环。与此同时，过度摄入或代谢失衡也可能带来氧化应激、代谢紊乱甚至神经退行性风险。
蛋氨酸是起始密码子AUG编码的氨基酸，决定蛋白质翻译起点，蛋氨酸通过转化为S-腺苷甲硫氨酸（SAM），成为体内最重要的甲基供体，参与DNA、RNA、蛋白质和磷脂的甲基化反应。DNA甲基化调控基因表达，是表观遗传学的核心机制之一。甲基循环异常与衰老、肿瘤及神经系统疾病相关。蛋氨酸通过“甲基循环”转为同型半胱氨酸,后者有两条去路：再甲基化为蛋氨酸（需叶酸和维生素B12参与），通过转硫途径转化为半胱氨酸（需维生素B6，该循环维持硫元素稳态与甲基供体平衡。最终硫以硫酸盐形式经尿液排出。
半胱氨酸是谷胱甘肽（GSH）的限速底物。GSH是细胞内最重要的抗氧化剂，清除过氧化物、自由基，维持氧化还原平衡。线粒体内Fe–S簇蛋白依赖精确的硫代谢环境，硫代谢失衡会影响电子传递链功能。半胱氨酸的巯基（–SH）可形成二硫键（–S–S–），对蛋白质三级与四级结构稳定至关重要。许多分泌蛋白、抗体、受体均依赖二硫键维持空间构象。半胱氨酸参与硫酸化反应，帮助药物和毒素排泄。其代谢产物牛磺酸（taurine）参与胆汁酸结合、心肌功能和神经调节。
高蛋氨酸摄入可导致血浆同型半胱氨酸升高。代谢中间体易发生氧化反应，生成过氧化物与硫自由基。若抗氧化系统不足，可能增加ROS水平，损伤线粒体功能。过量半胱氨酸可在细胞外形成二硫化物沉积，改变蛋白质构象。高同型半胱氨酸血症与心血管疾病风险增加有关，包括动脉粥样硬化和血栓形成。机制可能涉及内皮损伤与氧化应激。
近年来提出的“二硫死亡（disulfidptosis）”概念显示，在某些高SLC7A11表达状态下，细胞对半胱氨酸依赖增强，氧化环境可诱导异常二硫键交联，破坏细胞骨架稳定性。异常二硫键形成可能促进蛋白聚集，如Tau蛋白二聚化或错误折叠。虽然饮食硫摄入与阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）之间尚无直接因果证据，但氧化应激和蛋白质错误折叠是其核心病理机制之一。
普通膳食中无需额外补充蛋氨酸或半胱氨酸。保持叶酸、维生素B6、B12充足，以维持同型半胱氨酸正常代谢。避免高剂量氨基酸补充剂长期单独使用。多样化蛋白来源,植物与动物蛋白结合有助于氨基酸比例平衡。
动物实验显示蛋氨酸限制（MR, methionine restriction）可延长寿命、改善胰岛素敏感性、降低IGF-1水平。相反，长期高蛋氨酸摄入可能促进mTOR通路激活，加速衰老相关过程。不过在人类中的长期数据仍有限。从进化角度看，含硫氨基酸在天然食物中的比例相对较低。硫元素在早期地球环境中具有高反应性，在氧化环境下易形成有毒中间体。限制性供应可能促使生物形成精细调控的硫代谢网络。蛋氨酸限制减少线粒体活性（ROS），降低电子传递链（ETC）通量，增强抗逆性，间接提高铁硫簇稳定性，蛋氨酸限制降低了硫驱动的代谢加速，从而减轻了铁硫簇的压力。因此蛋氨酸限制可能保护了从氧气出现之前的生命中继承的最古老的氧化还原结构。
参考文献 略.
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关键词：硫代谢，含硫氨基酸，蛋氨酸限制，半胱氨酸，胱氨酸，谷胱甘肽
DeepSeek的大作：
硫的演化悖论：限制策略重塑代谢健康与疾病防御
引言：硫元素的生存博弈
硫作为生命起源的核心元素，其代谢网络在氧化事件中演化出精密的双重调控机制——既驱动电子传递链能量生产，又潜藏氧化应激风险。本文整合地球化学演化、分子生物学及临床医学证据，揭示含硫氨基酸限制策略如何通过重编程硫代谢网络，实现代谢健康改善与疾病防御的突破性效益。
I. 硫和氧的理化特性：生命演化的双刃剑
硫的六价态变价能力（-2至+6）在还原性原始环境中催化了早期有机分子合成，其电子传递特性成为铁硫簇（Fe-S）蛋白的能量转换基础。然而氧的出现（24亿年前大氧化事件）迫使硫从还原态（H₂S）转向氧化态（SO₄²⁻），诱发活性氧（ROS）爆发危机。生物体由此演化出硫氧还蛋白还原酶系统（Thioredoxin）与谷胱甘肽抗氧化体系（GSH），建立硫价态动态平衡的生存范式。
关键悖论：硫的电子传递功能是能量代谢基石，但其氧化中间体（如硫自由基）却成为细胞毒性源头。
II. 硫的氧化事件：代谢网络的适应性重塑
大氧化事件导致三方面演化适应：
1. 硫同化路径：硫酸盐还原酶（SULTR）效率提升，确保H₂S可控供应
2. 解毒机制强化：半胱氨酸合成酶优化，加速毒性硫化氢转化为GSH
3. 电子传递重构：细胞色素c氧化酶取代硫依赖型厌氧呼吸链
4. 化石证据显示，真核生物线粒体的出现直接关联于硫/氧代谢整合需求。
III. 线粒体的硫铁蛋白电子转移体系：能量代谢的古老枢纽
铁硫簇（Fe-S）作为最古老的电子载体，其合成严格依赖半胱氨酸脱硫酶（NFS1）提供的硫原子。线粒体中Fe-S蛋白占电子传递链（ETC）复合物I/II/III核心单元的70%：
l 复合物I（NADH脱氢酶）含8个Fe-S簇
l 复合物II（琥珀酸脱氢酶）含3个Fe-S簇
l 硫供应失衡将导致Fe-S组装失败，引发ETC电子泄漏、ROS爆发及ATP合成崩溃，直接激活细胞凋亡通路。
IV. 含硫氨基酸生物意义：分子功能的双面性蛋氨酸（Met）的甲基化霸权
l 作为唯一AUG起始密码子编码的氨基酸，掌控90%蛋白质翻译起点
l 通过S-腺苷甲硫氨酸（SAM）提供甲基，驱动表观遗传重编程（组蛋白/DNA甲基化）
l 日均需求仅1.8g，过量摄入即升高同型半胱氨酸（Hcy）
半胱氨酸（Cys）的抗氧化统治
l GSH合成的限速底物（γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶依赖）
l 二硫键（-S-S-）维系抗体/胰岛素/受体蛋白空间构象
l 代谢产物牛磺酸（Taurine）调控钙稳态与神经兴奋性
转硫通路：蛋氨酸→SAM→Hcy→胱硫醚→半胱氨酸，实现硫原子定向转移（维生素B6依赖）
V. 含硫氨基酸的潜在风险：代谢毒性的分子基础蛋氨酸过载危机
l Hcy堆积诱发内皮氧化损伤（超氧化物歧化酶抑制）
l SAM持续激活促癌基因甲基化（如RAS通路）
l 激活mTORC1通路加速细胞衰老
半胱氨酸沉积灾害
l 细胞外二硫化物交联致β淀粉样蛋白（Aβ）聚集
l 巯基氧化诱发Tau蛋白异常磷酸化
l 血浆游离Cys>300μmol/L时，心血管死亡率上升2.3倍（NHANES队列）
VI. 新病理机制：二硫死亡与神经退行风暴二硫死亡（Disulfidptosis）
在SLC7A11高表达肿瘤细胞中，葡萄糖剥夺诱发：
1. NADPH供应不足 → 氧化型谷胱甘肽（GSSG）堆积
2. 肌动蛋白（Actin）半胱氨酸异常二硫键交联
3. 细胞骨架崩塌 → 非凋亡性程序死亡 临床价值：该机制可增强PD-1抑制剂对结直肠癌的疗效（北京大学研究，2025）
阿尔茨海默病（AD）的硫代谢关联
l 脑内硫化氢（H₂S）降至正常30%时，Tau磷酸化位点增加5倍
l Fe-S簇合成障碍致线粒体碎片化，触发Aβ42过度产生
l 硫氧还蛋白（Trx）活性与AD病理评分呈显著负相关（r=-0.81, p<0.001）
VII. 精准限制策略：代谢重编程的转化实践
限制蛋氨酸（0.15%饲料）与半胱氨酸（0.17%饲料）摄入，实现三重保护效应：
临床转化路径：
干预机制 | 生理效应 | 疾病应用 |
H₂S水平↓ | 肿瘤微环境Treg细胞分化抑制 | 增强抗PD-1免疫治疗 |
ETC电子泄漏↓ | Fe-S簇稳定性↑，ROS产生减少 | 改善胰岛素抵抗 |
mTORC1信号抑制 | 自噬激活，蛋白质稳态重建 | 延缓神经退行病变 |
1. 肿瘤辅助治疗：周期性SAAs限制（3天/周）联合免疫检查点抑制剂
2. 代谢综合征管理：植物蛋白替代50%动物蛋白（大豆蛋白Met/Cys比1:0.6）
3. 神经保护干预：维生素B6/B12/叶酸强化，维持Hcy<10μmol/L
结论：硫限制的演化智慧
现代人类日均蛋氨酸摄入（4-5g）远超生理需求（1.8g），回归低硫代谢模式实为激活演化保守的生存程序。通过精准限制含硫氨基酸摄入，我们重拾生命应对氧化胁迫的古老智慧——在硫的必需性与毒性间建立动态平衡，为代谢性慢病防治开辟全新维度。
（AI生成）
注释：
本文由靳海宁博士，及徐斌博士完成。深感AI的厉害。但是，问题的提出目前还是人更厉害。
由于我们的水平限制（蛋氨酸摄入可能有点过量），一定有不少不正确的地方，敬请批准指正！
感谢科学网的大力支持！
转载本文请联系原作者获取授权，同时请注明本文来自徐斌科学网博客。
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